本文记载的发明涉及由式(I)表示的新型的稠合嘧啶二酮衍生物，所述嘧啶二酮衍生物为TRPA(瞬时受体电位亚族A)调节剂。具体地，本文记载的化合物可用于治疗或预防由TRPA1(瞬时受体电位亚族A，成员1)调节的疾病、病症和/或障碍。本发明还提供用于制备本文记载的化合物、用于合成它们的中间体、其药物组合物的方法，以及提供用于治疗或预防由TRPA1调节的疾病、病症和/或障碍。
1.具有下式的化合物：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="512"/>或其药学上可接受的盐，其中，R¹、R²和R^b为甲基；U为噻唑；以及V为取代的苯基，其取代基各自独立地选自于由卤素、异丁基、三氟甲基、三氟甲氧基和二氟甲氧基所组成的组。
2.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：N-[4-(4-异丁基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-[4-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-[4-(2,4-二氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-[4-(3,4-二氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-[4-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-[4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺。
3.具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="610"/>
4.具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="680"/>
5.包含选自权利要求1-4中任一项所述化合物的一种或多种化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体、稀释剂或其混合物的药物组合物。
6.权利要求1-4中任一项所述的化合物在制造药物方面的用途，所述药物用于在有需要的受试者中预防或治疗与TRPA1功能相关的疾病或病症。
7.如权利要求6所述的用途，所述药物用于预防或治疗与TRPA1功能有关的疾病或病症的症状，所述与TRPA1功能有关的疾病或病症的症状选自于疼痛、感觉过敏、神经病变、局部缺血、神经退行性疾病、中风、多发性硬化、呼吸疾病、炎性障碍、食道炎、胃食管反流病、肠易激综合征、炎性肠病、盆腔过敏症、尿失禁、膀胱炎、烧伤、牛皮癣、湿疹、呕吐、胃十二指肠溃疡和搔痒症。
8.如权利要求6所述的用途，所述药物用于预防或治疗与TRPA1功能有关的疾病或病症的症状，所述与TRPA1功能有关的疾病或病症的症状选自于神经痛、偏头痛和纤维肌痛。
9.如权利要求6所述的用途，所述药物用于预防或治疗与TRPA1功能有关的疾病或病症的症状，所述与TRPA1功能有关的疾病或病症的症状选自于慢性疼痛、复杂性区域疼痛综合征、神经性疼痛、术后疼痛、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、背部疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、糖尿病神经病变、坐骨神经痛、HIV相关的神经病变、疱疹后神经痛、神经损伤、中风后疼痛、哮喘、咳嗽和慢性阻塞性肺病。
10.如权利要求9所述的用途，所述药物用于预防或治疗与慢性疼痛有关的疾病或病症的症状。
11.如权利要求9所述的用途，所述药物用于预防或治疗与神经性疼痛有关的疾病或病症的症状。
12.如权利要求9所述的用途，所述药物用于预防或治疗与类风湿性关节炎疼痛或骨关节炎疼痛有关的疾病或病症的症状。相关申请本申请要求下列印度专利申请2009年3月23日提交的665/MUM/2009、2009年9月23日提交的2211/MUM/2009、2009年9月23日提交的2212/MUM/2009、2009年12月15日提交的2891/MUM/2009、2009年12月15日提交的2892/MUM/2009以及下列美国临时申请2009年4月21日提交的61/171,355、2009年10月15日提交的61/251,944、2009年10月20日提交的61/253,263、2010年1月12日提交的61/294,463、2010年2月1日提交的61/300,241的优先权，上述所有专利均引入本文作为参考。技术领域
本专利申请涉及具有瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）活性的稠合嘧啶二酮衍生物。
背景技术
瞬时受体电位（TRP）通道或受体是疼痛受体。它们分为七个亚族：TRPC（经典，canonical）、TRPV（香草素，vanilloid）、TRPM（melastatin）、TRPP（多囊素，polycystin）、TRPML（粘脂蛋白，mucolipin）、TRPA（锚蛋白，ANKTM1）和TRPN（NOMPC）家族。基于序列功能性的相似性，TRPC家族可分为4个亚族：（i）TRPC1；（ii）TRPC2；（iii）TRPC3、TRPC6、TRPC7；和（iv）TRPC4、TRPC5。目前TRPV家族有6个成员。相对于TRPV1、TRPV2、TRPV3或TRPV4，TRPV5和TRPV6彼此更密切相关。TRPA1与TRPV3最为密切相关；与同TRPV5和TRPV6相比，TRPA1同TRPV1和TRPV2更为密切相关。TRPM家族有8个成员。其组成包括下列：基础成员TRPM1（melastatin或LTRPC1）、TRPM3（KIAA1616或LTRPC3）、TRPM7（TRP-PLIK、ChaK(1)、LTRPC7）、TRPM6（ChaK2）、TRPM2（TRPC7或LTRPC2）、TRPM8（TRP-p8或CMR1）、TRPM5（MTR1或LTRPC5）和TRPM4（FLJ20041或LTRPC4）。TRPML家族由粘脂蛋白组成，包括TRPML1（粘脂蛋白1）、TRPML2（粘脂蛋白2）和TRPML3（粘脂蛋白3）。TRPP家族由两组通道组成：预计含有六次跨膜区域的通道和含有十一次跨膜区域的通道。预计TRPP2（PKD2）、TRPP3（PKD2L1）、TRPP5（PKD2L2）都含有六次跨膜区域。TRPP1（PKD1、PC1）、PKD-REJ和PKD-1L1都被认为含有十一次跨膜区域。TRPA家族唯一在哺乳动物体内存在的成员为ANKTM1。一般认为TRPA1在伤害感受性神经元中表达。神经系统的伤害感受性神经元感受外周损伤并传递疼痛信号。TRPA1为膜结合蛋白，最有可能发挥异源二聚体电压门控通道的作用。一般认为它具有特定的二级结构，其N-末端连接大量的重复锚蛋白，从而形成弹簧样体系。TRPA1能被各种有害刺激激活，包括低温（17℃激活）、刺激性的天然化合物（例如，芥末、肉桂和大蒜）以及环境刺激物（MacPhersonxa0LJ等,Nature,2007,445；541-545)。有害化合物通过共价修饰半胱氨酸形成以共价键相连接的加合物激活TRPA1离子通道。在组织发炎/损伤期间产生的各种内源性分子已经确定为TRPA1受体的病理性激活剂。这些内源性分子包括炎症期间由于氧化应激产生的过氧化氢、细胞内脂质过氧化作用产物烯醛4-HNE以及炎症/过敏反应期间由PGD2产生的环戊烯酮前列腺素15dPGJ2。TRPA1也可被组织损伤期间外周末端释放的缓激肽（BK）以受体依赖的方式激活。TRPA1和其他TRP受体之间的差异在于TRPA1与配体结合能持续数个小时，正因如此生理反应（例如，疼痛）大大延长。因此为了解离此亲电体，需要有效的拮抗剂。专利WO2009/158719、WO2009/002933、WO2008/0949099、WO2007/073505、WO2004/055054和WO2005/089206中描述了TRP通道作为疼痛以及相关病症治疗的靶标。为了发现更好的治疗急性以及慢性疼痛的止痛剂，以及为了开发各种神经性和伤害感受性疼痛状态的治疗手段，需要更有效的和更安全的针对由TRPA1调节的疾病、病症和/或障碍的治疗法。
发明内容
本发明涉及由式（I）表示的化合物：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="566"/>或其药学上可接受的盐，其中，Z₁为NR^a或CR^a；Z₂为NR^b或CR^b；Z₃为N或C；如果Z₂为CR^b，那么Z₁和Z₃不能同时为氮；在各种情况下，R^a和R^b可相同或不同，独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-(CR^xR^y)_nOR^x、-COR^x、-COOR^x、-CONR^xR^y、-S(O)_mNR^xR^y、-NR^xR^y、-NR^x(CR^xR^y)_nOR^x、-(CH₂)_nNR^xR^y、-(CH₂)_nCHR^xR^y、-(CH₂)NR^xR^y、-NR^x(CR^xR^y)_nCONR^xR^y、-(CH₂)_nNHCOR^x、-(CH₂)_nNH(CH₂)_nSO₂R^x和(CH₂)_nNHSO₂R^x；或者R^a或R^b中至少一个不存在；R¹和R²可相同或不同，独立地选自氢、羟基、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、(CR^xR^y)_nOR^x、COR^x、COOR^x、CONR^xR^y、(CH₂)_nNR^xR^y、(CH₂)_nCHR^xR^y、(CH₂)NR^xR^y和(CH₂)_nNHCOR^x；R³选自于氢、取代或未取代的烷基、烯基、卤代烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基；L为接头，选自-(CR^xR^y)_n-、-O-(CR^xR^y)_n-、-C(O)-、-NR^x-、-S(O)_mNR^x-、-NR^x(CR^xR^y)_n-和-S(O)_mNR^x(CR^xR^y)_n；U选自于取代或未取代的芳基、取代或未取代的五元杂环（选自于由下列杂环所组成的组：噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、噁二唑、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、吡咯、1,2,3-三唑和1,2,4-三唑）和取代或未取代的六元杂环（选自于由下列杂环所组成的组：嘧啶、吡啶和哒嗪）；V选自于氢、氰基、硝基、-NR^xR^y、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环环和杂环基烷基、-C(O)OR^x、-OR^x、-C(O)NR^xR^y、-C(O)R^x和-SO₂NR^xR^y；或U和V一起可形成任选取代的3-7元饱和或不饱和的环状环（任选地包含一个或多个选自O、S和N的杂原子）；在各种情况下，R^x和R^y独立地选自于由下列基团所组成的组：氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环环和杂环基烷基；以及在各种情况下，‘m’和‘n’独立地选自0至2，包括0和2。根据一个实施方式，提供由式（Ia）表示的化合物或其药学上可接受的盐，ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="587"/>其中，R¹和R²可相同或不同，独立地选自氢、羟基、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、(CR^xR^y)_nOR^x、COR^x、COOR^x、CONR^xR^y、(CH₂)_nNR^xR^y、(CH₂)_nCHR^xR^y、(CH₂)NR^xR^y和(CH₂)_nNHCOR^x；U选自于取代或未取代的芳基、取代或未取代的五元杂环（选自于由下列杂环所组成的组：噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、噁二唑、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、吡咯、1,2,3-三唑和1,2,4-三唑）和取代或未取代的六元杂环（选自于由下列杂环所组成的组：嘧啶、吡啶和哒嗪）；V选自于氢、氰基、硝基、-NR^xR^y、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基烷氧基、芳基、芳基烷基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环环和杂环基烷基、-C(O)OR^x、-OR^x、-C(O)NR^xR^y、-C(O)R^x和-SO₂NR^xR^y；或U和V一起可形成任选取代的3-7元饱和或不饱和的环状环（可任选地包含一个或多个选自O、S和N的杂原子）；在各种情况下，R^a和R^b可相同或不同，独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-(CR^xR^y)_nOR^x、-COR^x、-COOR^x、-CONR^xR^y、-S(O)_mNR^xR^y、-NR^xR^y、-NR^x(CR^xR^y)_nOR^x、-(CH₂)_nNR^xR^y、-(CH₂)_nCHR^xR^y、-(CH₂)NR^xR^y、-NR^x(CR^xR^y)_nCONR^xR^y、-(CH₂)_nNHCOR^x、-(CH₂)_nNH(CH₂)_nSO₂R^x和(CH₂)_nNHSO₂R^x；在各种情况下，R^x和R^y独立地选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环环和杂环基烷基；以及在各种情况下，‘m’和‘n’独立地选自0至2，包括0和2。下述实施方式为对本发明的说明，并不意味着将权利要求限制于例举的特定的实施方式。根据另一个实施方式，具体提供了由式（Ia）表示的化合物，其中R^a为氢、卤素（例如溴）、烷基（例如甲基）或烷基氨基烷基（例如二甲基氨基甲基或二乙基氨基甲基）。根据一个实施方式，具体提供了由式（Ia）表示的化合物，其中R^b为氢或烷基（例如甲基）。根据另一个实施方式，具体提供了由式（Ia）表示的化合物，其中R¹和R²独立地为氢或烷基（例如甲基）。根据另一个实施方式，具体提供了由式（Ia）表示的化合物，其中U为取代或未取代的杂环，优选噻唑或异噁唑。根据另一个实施方式，具体提供了由式（Ia）表示的化合物，其中V为取代或未取代的芳基，优选苯基。在这个实施方式中，苯基上的取代基可为独立地选自卤素（例如F、Cl或Br）、卤代烷基（例如CF₃）、烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、OCH₂CH(CH₃)₂、OCH₂C(CH₃)₃或OCH₂CH₂CH(CH₃)₂)、卤代烷氧基（例如OCHF₂、OCF₃、OCH₂CF₃、OCH₂CH₂CF₃或OCH₂CH₂CF₂CF₃）、环烷基烷氧基（例如环丙基甲氧基、环丁基甲氧基或环戊烷基甲氧基）和取代或未取代的芳基烷氧基（例如三氟甲基苄氧基）中的一种或多种。根据一个实施方式，本申请提供由式（Ib）表示的化合物或其药学上可接受的盐，ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="585"/>其中，U、V、R¹、R²、R^a和R^b如上文定义。根据一个实施方式，本申请提供由式（Ic）表示的化合物或其药学上可接受的盐，ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="571"/>其中，U、V、R¹、R²、R^a和R^b如上文定义。下述实施方式为对本发明的说明，并不意味着将权利要求限制于例举的特定的实施方式。根据另一个实施方式，具体提供了由式（Ic）表示的化合物，其中R^a为氢或烷基（例如甲基）。根据一个实施方式，具体提供了由式（Ic）表示的化合物，其中R^b为氢。根据又一个实施方式，具体提供了由式（Ic）表示的化合物，其中R¹和R²独立地为氢或烷基（例如甲基）。根据又一个实施方式，具体提供了由式（Ic）表示的化合物，其中U为取代或未取代的杂环，优选噻唑。根据又一个实施方式，具体提供了由式（Ic）表示的化合物，其中V为取代或未取代的芳基，优选苯基。在这个实施方式中，苯基上的取代基可为独立地选自卤素（例如F、Cl或Br）、卤代烷基（例如CF₃）、烷氧基（例如OCH₂C(CH₃)₃）或卤代烷氧基（例如OCH₂CF₃）中的一种或多种。根据一个实施方式，提供由式（Id）表示的化合物或其药学上可接受的盐：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="669"/>其中，R¹、R²、R^b、U和V如上文定义；下述实施方式为对本发明的说明，并不意味着将权利要求限制于例举的特定的实施方式。根据一个实施方式，具体提供了由式（Id）表示的化合物，其中R¹和R²为烷基，优选甲基。根据另一个实施方式，具体提供了由式（Id）表示的化合物，其中R^b为氢或(C₁-C₄)烷基，优选甲基。根据又一个实施方式，具体提供了由式（Id）表示的化合物，其中‘U’为取代或未取代的五元杂环，优选噻唑或异噁唑。根据又一个实施方式，具体提供了由式（Id）表示的化合物，其中‘V’为取代或未取代的芳基，优选苯基。在这个实施方式中，苯基上的取代基可为独立地选自卤素（例如F、Cl或Br）、氰基、烷基（例如叔丁基或异丁基）、卤代烷基（例如CF₃）和卤代烷氧基（例如OCHF₂、OCF₃或OCH₂CF₃）中的一种或多种。根据又一个实施方式，具体提供了由式（Id）表示的化合物，其中U和V共同形成任选取代的稠环体系（可任选地包含一个或多个选自O、S和N的杂原子）。在这个实施方式中，所述稠环体系为苯并噻唑，并且任选的取代基为卤代烷氧基（例如OCF₃）。根据一个实施方式，本申请提供由式（Ie）表示的化合物或其药学上可接受的盐：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="615"/>其中，R¹、R²、R^a、U和V如上文定义；根据一个实施方式，提供由式（If）表示的化合物或其药学上可接受的盐，ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="596"/>其中，R¹、R²、R^a、U和V如上文定义；下述实施方式为对本发明的说明，并不意味着将权利要求限制于例举的特定的实施方式。根据一个实施方式，具体提供了由式（If）表示的化合物，其中R¹和R²为甲基。根据另一个实施方式，具体提供了由式（If）表示的化合物，其中R^a为氢或(C₁-C₄)烷基。根据又一个实施方式，具体提供了由式（If）表示的化合物，其中‘U’为取代或未取代的五元杂环，优选噻唑或噁唑。根据又一个实施方式，具体提供了由式（If）表示的化合物，其中‘V’为取代或未取代的芳基，优选苯基。在这个实施方式中，苯基上的一个或多个取代基可相同或不同，独立地选自卤素（例如F、Cl或Br）、氰基、烷基、卤代烷基（例如CF₃）、烷氧基（例如OCH₂CH(CH₃)₂、OCH₂CH₂CH(CH₃)₂或OCH₂C(CH₃)₃）、环烷基烷氧基（例如环丁基甲氧基）和卤代烷氧基（例如OCHF₂、OCF₃、OCH₂CF₃或OCH₂CH₂CF₃）。特别值得考虑的是由式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）和（If）表示的化合物，通过本专利申请记载的方法的测定，上述化合物针对TRPA1活性的IC₅₀小于250nM，优选小于100nM，更优选小于50nM。应当理解的是，由式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）和（If）表示的化合物在结构上涵盖了可由本文记载的化学结构推知的全部立体异构体、对映异构体和非对映体以及药学上可接受的盐。根据另一个方面，本专利申请提供一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本文记载的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂（例如药学上可接受的载体或稀释剂）。优选地，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种本文记载的化合物。本专利申请中记载的化合物可与药学上可接受的赋形剂（例如载体或稀释剂）组合或用载体稀释，或包封于可为胶囊、药囊（sachet）、纸或其他容器形式的载体内。本文记载的化合物和药物组合物可用于调节TRPA1受体，其中所述调节被认为与各种疾病状态有关。根据另一个方面，本专利申请进一步提供了一种在有需要的受试者中抑制TRPA1受体的方法，所述方法包括给予受试者有效抑制这种受体的量的一种或多种本文记载的化合物。
具体实施方式
定义术语“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴或碘。术语“烷基”是指直链或支链的、仅由碳和氢原子组成且不含不饱和度、具有1-8个碳原子的烃链基团，并且通过单键连接至分子的其余部分，诸如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基（异丙基）、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基（叔丁基）。术语“C_1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基链。除非陈述或列举相反的例子，本文记载的全部烷基可为直链的或支链的、取代的或未取代的。术语“烯基”是指含有碳-碳双键的脂肪族烃基，可为具有2至约10个碳原子的直链或支链，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基（烯丙基）、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。除非陈述或列举相反的例子，本文记载的全部烯基可为直链的或支链的、取代的或未取代的。术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键且具有2至约12个碳原子（优选具有2至约10个碳原子的基团）的直链或支链的烃链基团，例如，乙炔基、丙炔基和丁炔基。除非陈述或列举相反的例子，本文记载的全部炔基可为直链的或支链的、取代的或未取代的。术语“烷氧基”是指键合至氧原子（该氧原子连接至核心结构）的直链或支链的饱和脂肪族烃基。烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基等。除非陈述或列举相反的例子，本文记载的全部烷氧基可为直链的或支链的、取代的或未取代的。术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”的意思是视情况可被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基，其中烷基和烷氧基如上文定义。本文所使用的术语“卤代”可与术语“卤素”互换，意思是F、Cl、Br或I。“卤代烷基”的实例包括但不限于：三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、五氯乙基、4,4,4-三氟丁基、4,4-二氟环己基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-溴乙基等。“卤代烷氧基”的实例包括但不限于：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、1-溴乙氧基等。除非陈述或列举相反的例子，本文记载的所有“卤代烷基”和“卤代烷氧基”可为直链的或支链的、取代的或未取代的。术语“环烷基”表示3-12个碳原子的非芳香单环或多环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环烷基的实例包括但不限于：全氢化萘基、金刚烷基和降冰片基、桥环基或螺双环基（spirobicyclicxa0groups），例如螺(4,4)壬-2-基。除非陈述或列举相反的例子，本文记载的全部环烷基可为取代的或未取代的。术语“环烷基烷基”是指含有直接连接至烷基的、具有3至约8个碳原子的含环状环的基团。所述环烷基烷基可以在烷基部分的任意碳原子处连接至主结构，从而形成稳定结构。这种基团的非限制性实例包括环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。除非陈述或列举相反的例子，本文记载的全部环烷基烷基可为取代的或未取代的。术语“环烷基烷氧基”用于表示被环烷基取代的烷氧基，其中‘烷氧基’和‘环烷基’如上文定义（在最广泛的方面或者优选的方面）。环烷基烷氧基的实例包括：环丙基甲氧基；1-或2-环丙基乙氧基；1-、2-或3-环丙基丙氧基；1-、2-、3-或4-环丙基丁氧基；环丁基甲氧基；1-或2-环丁基乙氧基；1-、2-或3-环丁基丙氧基；1-、2-、3-或4-环丁基丁氧基；环戊基甲氧基；1-或2-环戊基乙氧基；1-、2-或3-环戊基丙氧基；1-、2-、3-或4-环戊基丁氧基；环己基甲氧基；1-或2-环己基乙氧基；和1-、2-或3-环己基丙氧基。优选地，‘环烷基烷氧基’为(C_3-6)环烷基-(C_1-6)烷氧基。除非陈述或列举相反的例子，本文记载的全部环烷基烷氧基可为取代的或未取代的。术语“环烯基”是指包含具有至少一个碳-碳双键的、含有3至约8个碳原子的含有环状环的基团，例如环丙烯基、环丁烯基和环戊烯基。除非陈述或列举相反的例子，本文记载的全部环烯基可为取代的或未取代的。术语“芳基”的意思是含有一个、两个或三个环的碳环芳环体系，其中这些环可为稠合的。如果这些环为稠合的，其中一个环必须为完全不饱和的，并且稠合的环可为完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。术语“稠合”的意思是第二个环通过两个相邻的共有原子（即，共享）与第一个环并存（即，连接或形成）。术语“稠合（fused）”相当于术语“稠合（condensed）”。术语“芳基”包括芳香族基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚（indane）和联苯。除非陈述或列举相反的例子，本文记载的全部芳基可为取代的或未取代的。术语“芳基烷基”是指直接键合至如上定义的烷基的如上定义的芳基，例如，-CH₂C₆H₅或-C₂H₄C₆H₅。除非陈述或列举相反的例子，本文记载的全部芳基烷基可为取代的或未取代的。术语“杂环环”是指由碳原子与一至五个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的3至15元稳定环基团。就本发明而言，所述杂环环基团可为单环、二环或三环体系，包括稠合、桥接或螺环体系，并且所述杂环环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任选地氧化至各种氧化态。此外，所述氮原子可任选地季铵化；并且所述环基团可为部分或完全饱和的（即，杂环或杂芳基）。所述杂环环基团的实例包括但不限于：吖丁啶基（azetidinyl）、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基（benzodioxolyl）、苯并二氧杂环己基（benzodioxanyl）、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基（cinnolinyl）、二氧戊环基、吲哚嗪基、萘啶基（naphthyridinyl）、全氢化氮杂环庚烯基（perhydroazepinyl）、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚烯基、氮杂环庚烯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、二氢化茚基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氧杂磷杂环戊烷基、噁二唑基、苯并二氢吡喃基和异苯并二氢吡喃基。所述杂环环基团可以在任意杂原子或碳原子处连接至主结构，从而形成稳定的结构。除非陈述或列举相反的例子，本文记载的全部杂环可为取代的或未取代的。术语“杂环基（heterocyclyl）”是指如上定义的杂环环基团。所述杂环基可以在任意杂原子或碳原子处连接至主结构，从而形成稳定的结构。除非陈述或列举相反的例子，本文记载的全部杂环基可为取代的或未取代的。术语“杂环基烷基”是指直接键合至烷基的杂环环基团。所述杂环基烷基可以在烷基部分的任意碳原子处连接至主结构，从而形成稳定的结构。除非陈述或列举相反的例子，本文记载的全部杂环基烷基可为取代的或未取代的。术语“杂芳基”是指芳香族杂环环基团。所述杂芳环基可以在任意杂原子或碳原子处连接至主结构，从而形成稳定的结构。除非陈述或列举相反的例子，本文记载的全部杂芳基可为取代的或未取代的。术语“杂芳基烷基”是指直接键合至烷基的杂芳环基团。所述杂芳基烷基可以在烷基部分的任意碳原子处连接至主结构，从而形成稳定的结构。除非陈述或列举相反的例子，本文记载的全部杂芳基烷基可为取代的或未取代的。除非另作说明，本文所使用的术语“取代的”是指被下列取代基中的任意一个或多个或任意组合取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代（=O）、硫代（=S）、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基烷基环、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环环、取代或未取代的胍、-COOR^x'、-C(O)R^x'、-C(S)R^x'、-C(O)NR^x'R^y'、-C(O)ONR^x'R^y'、-NR^x'CONR^y'R^z'、-N(R^x')SOR^y'、-N(R^x')SO₂R^y'、-(=N-N(R^x')R^y')、-NR^x'C(O)OR^y'、-NR^x'R^y'、-NR^x'C(O)R^y'、-NR^x'C(S)R^y'、-NR^x'C(S)NR^y'R^z'、-SONR^x'R^y'、-SO₂NR^x'R^y'、-OR^x'、-OR^x'C(O)NR^y'R^z'、-OR^x'C(O)OR^y'、-OC(O)R^x'、-OC(O)NR^x'R^y'、-R^x'NR^y'C(O)R^z'、-R^x'OR^y'、-R^x'C(O)OR^y'、-R^x'C(O)NR^y'R^z'、-R^x'C(O)R^y'、-R^x'OC(O)R^y'、-SR^x'、-SOR^x'、-SO₂R^x'和-ONO₂，其中R^x'、R^y'和R^z'独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代的杂环基烷基环、取代或未取代的杂芳基烷基或取代或未取代的杂环环。术语“治疗”状态、障碍或病症包括：（a）预防或延缓在受试者中发展的状态（state）、障碍（disorder）或病症（condition）的临床症状的出现，该受试者可能患有或易患所述状态、障碍或病症，但尚未经历或显现所述状态、障碍或病症的临床或亚临床症状；（b）抑制所述状态、障碍或病症，即，阻止或减缓疾病或至少其中一种临床或亚临床的的症状的进展；或（c）消除疾病，即，使得所述状态、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床的症状消退。术语“受试者”包括哺乳动物（尤其是人）和其他动物，例如家畜（例如，家庭宠物、包括猫和狗）和非家畜（例如野生动物）。“治疗有效量”的意思是当对状态、障碍或病症进行治疗而将化合物给予受试者时，足以使治疗有效的化合物的量。所述“治疗有效量”会根据以下因素而变化：化合物、疾病及其严重程度、以及待治疗受试者的年龄、体重、身体状况和响应性（responsiveness）。本专利申请中记载的化合物可成盐。其药学上可接受的盐的非限制性实例形成本专利申请的一部分，包括无机碱的盐、有机碱的盐、手性碱的盐、天然氨基酸的盐和非天然氨基酸的盐。本发明的某些化合物（包括由式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）和（If）表示的化合物）能以立体异构化的形式存在（例如非对映异构体和对映异构体）。本发明包括这些立体异构化形式（包括非对映异构体和对映异构体）和它们的混合物。本发明所述化合物的各种立体异构化形式可通过本领域中已知的方法彼此分离，或可通过立体专一性或不对称合成得到指定的异构体。本文记载的化合物的互变异构形式和混合物也列入本发明的保护范围。药物组合物本专利申请所述的药物组合物包括至少一种本文记载的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂（例如药学上可接受的载体或稀释剂）。优选地，所述药物组合物包含足够抑制受试者（例如，人）体内TRPA1的量的本文记载的化合物。落入式（I）、(Ia)、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）和（If）范围的化合物的抑制活性可通过下述分析测定。本发明所述的化合物可与药学上可接受的赋形剂（例如载体或稀释剂）组合或用载体稀释，或包封于胶囊、药囊、纸或其他容器形式的载体内。所述药物组合物可通过本领域中已知的技术制备。例如，活性化合物可与载体混合，或通过载体稀释，或包封于载体内（所述载体可为安瓿、胶囊、药囊、纸或其他容器的形式）。当载体作为稀释剂时，其可为固体、半固体或液体材料，起到活性化合物的媒介、赋形剂或介质的作用。所述活性化合物可被吸附于粒状体容器上，例如药囊中。所述药物组合物可以是常规的形式，例如，胶囊、片剂、气溶胶、溶液、悬浮液或局部施用的产品。治疗方法本发明所述的化合物和药物组合物可被给予用于治疗可通过抑制TRPA1而治疗的任意障碍、病症或疾病。例如，本发明所述的化合物和药物组合物适于治疗或预防下列由TRPA1受体的活性介导的或与TRPA1受体的活性有关的疾病、病症和障碍：疼痛、慢性疼痛、复杂性区域疼痛综合征、神经性疼痛、术后疼痛、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、背部疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、感觉过敏、神经痛、偏头痛、神经病变、糖尿病神经病变、坐骨神经痛、HIV相关的神经病、疱疹后神经痛（post-herpeticxa0neuralgia）、纤维肌痛、神经损伤、局部缺血（ischaemia）、神经退行性疾病、中风、中风后疼痛、多发性硬化、呼吸疾病、哮喘、咳嗽、COPD、炎性障碍、食道炎、胃食管反流病（GERD）、肠易激综合征、炎性肠病、盆腔过敏症、尿失禁、膀胱炎、烧伤、牛皮癣、湿疹、呕吐、胃十二指肠溃疡和搔痒症。TRPA1的抑制和治疗效果之间的联系在以下文献中得以阐明，例如GM等,Cell,2003,112,819-829；McMahonxa0SBxa0andxa0Woodxa0JN,Cell,2006,124,1123-1125；Voorhoevexa0PM等,Cell,2006,124,1169-1181；Wissenbachxa0U,Niemeyerxa0BAxa0andxa0Flockerzixa0V,Biologyxa0ofxa0thexa0Cell,2004,96,47-54；Daynexa0YO,Albertxa0YHxa0&Michaelxa0X,Expertxa0Opinionxa0onxa0Therapeuticxa0Targets,2007,11(3),391-401；及其引用的参考文献。疼痛可为急性疼痛或慢性疼痛。急性疼痛通常为自限性的，而慢性疼痛持续3个月以上并且可导致患者个性、生活方式、功能性能力和综合生活质量的显著变化（K.M.Foley,Pain,inxa0Cecilxa0Textbookxa0ofxa0Medicine；J.C.Bennett&F.Plum(eds.),第20版,1996,100-107）。痛觉可被任意数量的物理或化学刺激所触发，介导响应这些有害刺激的感觉神经元被称为“伤害感受器”。伤害感受器为被多种有害刺激（包括化学、机械、热和质子（pH<6）形式的刺激）激活的初级感觉传入（C和Aδ纤维）神经元。伤害感受器为感觉并且响应身体遭受损伤的部位的神经。它们发出组织刺激、即将发生的伤害或实际伤害的信号。当被激活时，它们将疼痛信号（通过外周神经以及脊髓）传递至大脑。慢性疼痛可分为伤害感受性疼痛或神经性疼痛。伤害感受性疼痛包括组织损伤诱发的疼痛和炎性疼痛（例如与关节炎有关的疼痛）。神经性疼痛由外周或中枢神经系统的感觉神经受到损害造成，并通过异常的躯体感应过程（somatosensoryxa0processing）维持。疼痛通常定位明确、持续发作（constant），并经常伴有酸痛或悸痛特性。内脏疼痛为涉及内部器官的伤害感受性疼痛的亚型。其趋向于偶发（episodic）并且定位模糊。伤害感受性的疼痛通常有时间限制，意味着当组织损伤愈合时，疼痛通常会消退（关节炎为显著的例外，它没有时间限制）。一般制备方法本文记载的化合物（包括由通式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）和（If）表示的化合物以及特定的实例）可通过本领域中已知的技术制备，例如，通过如图示1-12中描述的反应图示制备。此外，在下文的图示中，如果提及了特定的酸、碱、试剂、偶联剂、溶剂等，应当理解的是，其他合适的酸、碱、试剂、偶联剂等可被使用并且包括在本发明范围内。对反应条件（例如温度、反应时间或其组合）的改进预见为本发明的一部分。利用一般反应图示得到的化合物可能纯度不够。这些化合物可采用本领域已知的任何用于纯化有机化合物的方法（例如，结晶或利用不同的溶剂以适合的比例进行硅胶或氧化铝柱色谱）进行纯化。所有可能的立体异构体预见为在本发明的范围内。图示1描述了一种用于合成由通式（Ia-1）（其中R¹、R²、U和V如上文定义）表示的（2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙酰胺的方法。由式（1）（其中R¹和R²为烷基（例如，甲基、乙基））表示的起始原料取代尿嘧啶衍生物可商购，或可根据本领域中已知的方法使1,3-二烷基脲与乙酸酐反应或使单取代脲和乙酰乙酸乙酯缩合得到（Egg,H.等,Synthesis,1982,1071-1073；Sendaxa0S.等,Chem.Pharm.Bull.,1972,6,404-408）。通式（2）所示的硝基衍生物可利用硫酸与发烟硝酸的混合物硝化式（1）的尿嘧啶衍生物，然后在合适的溶剂（例如，DMF、THF）中与DMF-二甲基缩醛进行缩合得到。在氢气气氛下和适合的溶剂（例如，EtOH、MeOH）中，用10%Pd-C还原环合式（2）所示的化合物，得到通式（3）所示的化合物。利用如通式（4）所示的合适的亲电试剂（按照Ohkuboxa0M.等,Chem.Pharm.Bull.,1995,43(9),1497-1504所述的将卤乙酰卤与适当的取代的胺反应制备），在适当的碱（例如，NaH，K₂CO₃）的存在下烷基化式（3）所示的化合物，得到通式（Ia-1）所示的化合物。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>图示2描述了一种用于合成通式（Ia-2）（其中R¹、R²、U和V如上文定义）所示的化合物的方法。通过利用式（5）所示合适的胺（其中R和R’为烷基（例如，甲基、乙基））和甲醛按照Tsupak,E.B.等,Chemistryxa0ofxa0Heterocyclicxa0Compounds,1994,30(9),1077-1082的记载，将通式（3）所示的化合物转化为式（6）所示的化合物。或者，中间体（6）可通过如下方法制备：利用三氯氧磷和二甲基甲酰胺的混合物甲酰化式（3）的化合物得到式（7）的化合物，随后利用式（5）所示的合适的胺将甲酰基还原胺化。利用通式（4）所示的合适的亲电试剂在合适的碱（例如，NaH、K₂CO₃）的存在下烷基化式（6）所示的化合物得到通式（Ia-2）所示的化合物。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>图示2还描述了一种用于合成通式（Ia-3）（其中R¹、R²、U和V如上文定义）所示的化合物的方法。利用合适的还原体系（例如，三乙基硅烷/三氟乙酸）对式（7）所示的甲酰基吡咯进行脱氧，得到式（8）所示的甲基吡咯。利用通式（4）所示的合适的亲电试剂在合适的碱（例如，NaH、K₂CO₃）的存在下烷基化式（8）所示的化合物，得到通式（Ia-3）所示的化合物。图示3描述了一种用于合成通式（Ia-4）（其中R¹、R²、U和V如上文定义）所示的化合物的方法。利用合适的卤化剂（例如，N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴）卤化式（3）所示的化合物，得到对应的式（9）所示的卤代化合物。利用适当的通式（4）所示的亲电试剂在合适的碱（例如，NaH、K₂CO₃）的存在下烷基化式（9）所示的化合物，得到通式（Ia-4）所示的化合物。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>图示4描述了一种用于合成通式（Ia-5）（其中R¹、R²、U和V如上文定义）所示的化合物的方法。式（12）所示的1,3,6-三甲基-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮可按照Townsend,L.B.等,J.Heterocyclicxa0Chem.,1975,12,711-716和Kawahara,N.等,Chem.Pharm.Bull.,1985,33(11),4740-4748中的记载制备：在合适的溶剂（例如甲醇）中使式（10）所示的5-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与炔丙基溴反应，随后将中间体（11）在高温中环合。利用通式（4）所示合适的亲电试剂烷基化式（12）所示的化合物得到通式（Ia-5）所示的化合物。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>图示5描述了一种用于合成由通式（Ib-1）（其中R¹、R²、R^b、U和V如上文定义）所示的(2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)乙酰胺的一般方法。式（13）的甲酰基衍生物可通过甲酰化式（1）的尿嘧啶衍生物（Senda,S.等,Yakugakuxa0Zasshi,1971,91,1372），随后溴化得到的甲酰基衍生物制备。在合适的溶剂（例如，EtOAc）中，使式（13）的甲酰基衍生物与式（19）所示的胺环合（如Senda,S.等,Synthesis,1978,463-465所述），随后利用合适的卤代试剂（例如，N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、乙酸中的Br₂）进行卤化，得到通式（14）所示的卤代吡咯。在钯催化剂（例如双(三苯基膦)二氯化钯或四(三苯基膦)钯(0)）的存在下，使式（14）所示的卤代吡咯与式（15）所示的烯丙基硼酸频那醇酯反应得到式（16）所示的烯丙基吡咯（步骤类似于Kotha等,Synlett,2005,12,1877-1890中记载的Suzuki-Miyaura偶联）。利用本领域中已知的方法（例如，Postema,M.H.D.等,J.Org.Chem.,2003,68,4748-4754），使式（16）所示的烯丙基吡咯转换为对应的醛。利用文献中公知的方法进一步氧化形成的醛，得到对应的通式（17）所示的羧酸。利用标准的酰胺偶联方法，将式（17）所示的羧酸与适当的式（18）所示的胺进行偶联，得到通式（Ib-1）所示的化合物。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>图示6描述了一种用于合成由通式（Ic-1）（其中R^a为烷基，R¹、R²、R^b、U和V如上文定义）所示的(2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺的一般方法。使式（20）所示的6-氯尿嘧啶衍生物与式（21）所示的氨基酯反应，随后环合得到式（22）所示的吡咯烷酮（步骤类似于Edstrom,E.D.等,J.Org.Chem.,1995,60,5069-5076的记载）。利用三氟甲磺酸酐或肼、随后用碘，将式（22）所示的吡咯烷酮转化为式（23）所示的卤代吡咯（其中X为卤素）。在钯催化剂（例如双(三苯基膦)二氯化钯或四(三苯基膦)钯(0)）的存在下，使式（23）所示的卤代吡咯与式（15）所示的烯丙基硼酸频那醇酯反应得到式（24）所示的烯丙基吡咯。将式（24）所示的烯丙基吡咯转换为对应的醛，随后通过文献中公知的氧化方法进一步氧化形成的醛，得到通式（25）所示的对应的羧酸。利用标准的酰胺偶联方法，将式（25）所示的羧酸与适当的式（18）所示的胺进行偶联，得到通式（Ic-1）所示的化合物。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>图示7描述了一种用于合成通式（Ic-1）所示的化合物的替代方法。可商购的式（26）所示的6-氨基尿嘧啶衍生物与氯乙醛二甲基缩醛反应得到吡咯衍生物（如Noell,C.W.等,J.Het.Chem.,1964,34-41中的记载），所述吡咯衍生物通过合适的烷化剂（R^aX）烷基化得到式（27）所示的化合物。式（27）所示的化合物可转化为通式（28）所示的α-酮酯：先使用草酰氯，随后将形成的酰氯与无水质子溶剂（例如，甲醇、乙醇、叔丁醇）反应。在三氟乙酸的存在下使通式（28）所示的α-酮酯与三乙基硅烷发生脱氧反应，得到通式（29）所示的酯（类似步骤见Han,Q.等,J.Med.Chem.,2000,43,4398-4415的记载）。式（29）所示的酯发生酸性水解得到式（25）所示的对应的羧酸。利用标准的酰胺偶联方法，将式（25）所示的羧酸与式（18）所示的合适的胺进行偶联，得到通式（Ic-1）所示的化合物。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>图示8描述了一种用于合成通式（Id-1）（其中R¹、R²、U和V如上文定义）所示的化合物的方法。该合成方法起始于已知的6-肼基-1,3-二甲基尿嘧啶（30），该化合物可以根据已知的步骤通过用水合肼取代式（20）所示的6-氯-1,3-二烷基尿嘧啶上的卤素原子容易地制备。将式（30）所示的化合物与乙酸酐环合，得到式（31）所示的吡唑。将式（31）所示的吡唑脱乙酰化，随后用硫酸二甲酯进行选择性的N-烷基化反应，得到式（33）所示的化合物（Pfleiderer,W.等,Justusxa0Liebigsxa0Annxa0Chem.,1958,615,42-47)。在强碱（例如NaH）的存在下，使式（33）所示的化合物与碳酸二甲酯在回流条件下反应得到式（34）所示的酯。将式（34）所示的酯在酸水溶液中水解，得到期望的式（35）所示的吡唑并[3,4-d]嘧啶二酮乙酸。利用标准的酰胺偶联方法，将式（35）所示的化合物与式（18）所示的相应的胺进行偶联，得到通式（Id-1）所示的化合物。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>图示9中描述了一种用于合成通式（Ie）（其中R¹、R²、U和V如上文定义）所示的化合物的方法。该合成方法起始于容易得到的式（36）所示的1,3-二烷基巴比妥酸。已知的式（37）所示的6-氯-5-甲酰基-1,3-二甲基尿嘧啶（其中R¹和R²为甲基）根据已报道的步骤（Singh,J.S.等,Synthesis,1988,342-344）制备。在甲醇中使6-氯-5-甲酰基-1,3-二甲基尿嘧啶（37）与羟胺反应，随后与三氯氧磷发生脱水反应得到式（38）所示的6-氯-5-氰基-1,3-二甲基尿嘧啶。在合适的碱的存在下，使式（38）所示的化合物与式（39）所示的烷基肼环合，得到式（40）所示的氨基吡唑。该氨基吡唑（40）发生重氮化，随后与卤化铜（例如溴化铜或碘化亚铜）进行卤素取代反应得到式（41）所示的卤代衍生物（其中X为卤素）。式（41）所示的芳卤与式（15）所示的烯丙基硼酸频那醇酯发生Suzuki-Miyaura偶联反应（如Kotha等,Synlett,2005,12,1877-1890的记载）得到式（42）所示的烯丙基吡唑。通过文献中公知的氧化裂解法，可将所述的烯丙基吡唑转化为式（43）所示的吡唑并[3,4-d]嘧啶基乙酸。利用标准的酰胺偶联方法，将式（43）所示的羧酸与式（18）所示的相应的胺进行偶联，可得到通式（Ie）所示的化合物。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>图示10描述了一种用于合成通式（If-1）（其中R¹、R²、U和V如上文定义）所示的化合物的方法。所述方法类似于Papesch,P.等,J.Org.Chem.,1965,30,199-203中的记载。式（44）所示的化合物可通过如下方法制备：硝化式（1）所示的嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，随后还原（Egg,H.等,Synthesis,1982,12,1071-1073）。通过重氮化后用碱（例如NaOH）进行原位环合，将式（44）所示的化合物转化为式（45）所示的化合物。在合适的碱（例如Cs₂CO₃、NaH等）和合适的溶剂（例如DMF、THF、DMSO等）的存在下，将式（45）所示的化合物与通式（4）所示的合适的2-卤代-乙酰胺进行烷基化，得到通式（If-1）所示的化合物。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>合成本发明所述的化合物所需要的式（53）所示的2-卤代乙酰胺（其中R^z选自于烷基、氰基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基烷氧基和芳基烷氧基，‘p’选自于0至5）可根据本领域技术人员已知的方法制备（Carroll,L.等,J.Am.Chem.Soc.,1950,72,3722-3725；Ohkubo,M.等,Chem.Pharm.Bull.,1995,43(9),1497-1504）。因此，在合适的碱（例如三乙胺或吡啶）的存在下，用溴乙酰溴将芳基、杂芳基或芳基烷基胺进行酰化，得到通式（53）所示的N-取代的溴乙酰胺（图示11）。一些苯胺衍生物、芳基烷基胺和2-氨基-4-芳基噻唑（52）商购得到。许多二取代和三取代的芳基氨基噻唑由适当的芳基烷基酮制备。不可商购的芳基烷基酮从对应的苯甲酸如图示11所示制备。式（46）所示的取代的苯甲酸通过图示11所示的三个步骤转化为对应的苯乙酮。因此，在催化量的DMF的存在下，于干燥的二氯甲烷中，利用草酰氯将酸（46）转化为对应的酰氯（47）。或者，所述转换可利用过量的亚硫酰氯进行。在合适的碱（例如三乙胺）的存在下，用N,O-二甲基羟胺盐酸盐处理酰氯（47），使其转化为对应的Weinreb酰胺（48）。在Weinreb酰胺（48）中加入甲基碘化镁得到式（49）所示的苯乙酮衍生物。此外，不可商购的芳基烷基酮由单取代或二取代的苯酚（50）按图示11中的记载制备。因此，利用乙酸酐乙酰化苯酚（50），随后在路易斯酸（例如AlCl₃）的存在下使形成的酯经Fries重排得到通式（51）所示的对应的羟基苯乙酮。在合适的碱（例如，NaH、Cs₂CO₃）和合适的溶剂（例如，DMSO、THF、DMF）中，利用合适的卤代烷烷基化通式（51）所示的羟基苯乙酮，得到通式（49）所示的苯乙酮衍生物。式（49）所示的芳基烷基酮通过在乙醇中在碘的存在下与硫脲反应，在一步中转化为式（52）所示的2-氨基噻唑。所述转化与Carroll,K.等,J.Am.Chem.Soc.1950,3722和Naik,S.,J.,Halkar,U.P.,ARKIVOC,2005,xiii,141-149中记载的转化类似。或者，式（52）所示的2-氨基噻唑可通过如下方法制备：将式（49）所示的化合物与溴在乙酸中反应得到α卤代的中间体，该中间体继续与硫脲在THF中在回流条件下反应，得到式（52）所示的化合物。式（52）所示的化合物在合适的碱（例如，吡啶或三乙胺）的存在下和在合适的溶剂（例如，THF、DMF）中，利用溴乙酰溴发生酰化，转化为式（53）所示的2-溴-N-噻唑基乙酰胺。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>式（55）所示的5-芳基-1H-咪唑-2-胺可如图示12所示制备。式（49）所示的苯乙酮（其中R^z和‘p’如上文的图示11中所定义）在乙酸中与溴反应得到α溴代的中间体，该中间体与乙酰基胍在乙腈中在回流条件下反应得到式（54）所示的化合物。利用合适的溶剂在催化量的浓硫酸的存在下对（54）进行脱乙酰作用，得到期望的式（55）所示的5-芳基-1H-咪唑-2-胺。（这类似于Thomas,L.等,J.Org.Chem.,1994,59,7299-7305中报道的步骤）。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在本发明中记载的中间体和实例利用下述步骤制备。然而，可以理解的是这些中间体和实例可通过替代的方法制备，所述替代方法包含在本发明的范围之内。实验除非另有说明，后处理（work-up）包括将反应混合物在如括号内标明的有机相和水相之间分配、分离各层并通过硫酸钠干燥有机层、过滤和蒸发掉溶剂。除非另作说明，纯化包括通过硅胶色谱技术纯化，通常利用合适极性的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相。不同洗脱液体系的使用在括号内注明。下文中使用如下缩写：DMSO-d₆：六氘代二甲基亚砜；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；M.P.：熔点；J：耦合常数（单位赫兹）；RT或rt：室温（22-26℃）。Aq.：水性；AcOEt：乙酸乙酯；equiv.或eq.：当量。中间体11,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="264"/>步骤11,3,6-三甲基-5-硝基尿嘧啶：将浓H₂SO₄（7.0mL）和发烟HNO₃（7.0mL）的混合物冷却至0-5℃，再向反应混合物中逐渐添加1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（3.5g，22.702mmol）。搅拌2h。在相同的温度下，将反应混合物在乙酸乙酯（200mL）和水（100mL）之间分配。有机层用盐水（2×50mL）洗涤，干燥（Na₂SO₄）并减压蒸发。所得的粗产品通过柱色谱纯化，得到1.30g黄色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)2.38(s,3H),3.20(s,3H),3.40(s,3H);APCI-MS(m/z)198.30(M-H)^-。步骤21,3-二甲基-6-[2-(二甲基氨基)乙烯基]-5-硝基尿嘧啶：向步骤1所得的中间体的溶液（1,3,6-三甲基-5-硝基尿嘧啶（0.60g，3.012mmol）溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺（5.0mL））中，添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（0.53g，4.447mmol），得到的反应混合物在室温下搅拌2h。此后，将乙醚添加到所述反应混合物中，通过过滤收集沉淀并用乙醚洗涤，得到0.45g带褐色（brownish）的固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)2.98(s,6H),3.16(s,3H),3.40(s,3H),4.78(d,J=12.6Hz,1H),7.05(d,J=12.6Hz,1H);APCI-MS(m/z)255.11(M+H)⁺。步骤31,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮：向步骤2所得的中间体（0.40g，1.573mmol）的甲醇（80mL）溶液中添加10%Pd-C（0.2g），将所得的混合物在氢气气氛中室温下搅拌2h。将得到的混合物通过硅藻土床（celitexa0bed）过滤，并用甲醇（50mL）彻底地洗涤。收集滤液并蒸发，所得的残留物通过柱色谱纯化，得到0.120g期望的类白色（off-white）固体化合物产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)3.23(s,3H),3.38(s,3H),6.17(s,1H),7.25(s,1H),12.09(s,1H);APCI-MS(m/z)180.28(M+H)⁺。中间体21,3,6-三甲基-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="349"/>步骤15-氨基-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：在氢气气氛中，向搅拌后的1,3-二甲基-5-硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（2.0g，10.802mmol）的甲醇（200mL）溶液中，添加10%Pd-C（0.500g），所得的反应混合物在氢气气氛中室温下搅拌2h。通过硅藻土床过滤反应混合物并用甲醇洗涤。收集滤液并减压浓缩得到1.5g产品。步骤21,3-二甲基-5-(丙-2-炔-1-基氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向步骤1所得的中间体（1.4g，9.023mmol）的二氯甲烷和甲醇的1:1混合溶液（28mL）中，添加炔丙基溴（1.4mL），所得的混合物在室温下搅拌2h。通过硅藻土床过滤反应混合物并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液得到500mg产品。步骤31,3,6-三甲基-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮：将步骤2所得的中间体（500mg，2.587mmol）的干燥的N,N-二甲基甲酰胺（20mL）溶液在氮气氛下回流40h。蒸除过量的溶剂，所得的残留物通过硅胶柱色谱利用含5%甲醇的氯仿纯化，得到200mg黄色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)2.26(s,3H),3.21(s,3H),3.33(s,3H),5.91(s,1H),11.84(brxa0s,1H);ESI-MS(m/z)194.28(M+H)⁺。中间体31,3,7-三甲基-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="296"/>步骤11,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛：在5-10℃的温度下，使三氯氧磷（1.84mL，20.087mmol）与N,N-二甲基甲酰胺（2mL）混合。然后搅拌添加中间体1（600mg，3.348mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（3mL）溶液。所得反应混合物在95℃保持2h，冷却并倒入冰（10g）中。滤出形成的沉淀，并在水中重结晶得到300mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)3.25(s,3H),3.75(s,3H),8.06(s,1H),9.79(s,1H),13.15(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)208.20(M+H)⁺。步骤21,3,7-三甲基-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮：向经搅拌冷却后的（-10℃）三氟乙酸（5mL）溶液中加入三乙基硅烷（294mg，2.528mmol），随后分批添加步骤1所得的中间体（150mg，0.723mmol）。使所得的反应混合物升至室温，并继续搅拌1h。用乙酸乙酯（25mL）和水（25mL）稀释反应混合物。分为两层。水层用乙酸乙酯（2×25mL）萃取。合并后的有机层用水（25mL）洗涤，干燥（Na₂SO₄）并过滤。蒸发滤液得到110mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)2.27(s,3H),3.22(s,3H),3.56(s,3H),7.03(s,1H),11.75(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)194.28(M+H)⁺。中间体47-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="266"/>在搅拌下，向中间体1（500mg，2.800mmol）的乙酸（5mL）溶液中滴加溴（430mg，2.700mmol）的乙酸（5mL）溶液，然后添加水（1.2mL）。所得的反应混合物继续搅拌20min，用两倍体积的冷水稀释。3h后，滤出沉淀并用乙醚洗涤，得到400mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)3.23(s,3H),3.65(s,3H),7.42(s,1H),12.59(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)258.19(M+H)⁺。中间体57-[(二甲基氨基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="431"/>向50%二甲胺（0.4mL）的混合物中添加乙酸（0.4mL）和38%甲醛（0.4mL），然后添加中间体1（0.4g，2.232mmol）。所得的反应混合物回流10min，然后在90℃保持20min。将反应混合物冷却至室温并用水（25mL）稀释。分为两层。水层用乙酸乙酯（2×25mL）萃取。合并后的有机层用水（25mL）洗涤，干燥（Na₂SO₄）并过滤。蒸发滤液得到粗产品，用乙腈重结晶得到97mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)2.08(s,6H),3.23(s,3H),3.30(s,2H),3.69(s,3H),7.13(s,1H),11.93(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)237.00(M+H)⁺。中间体67-[(二乙基氨基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="502"/>向搅拌后的二乙基胺（52mg，0.723mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中分批添加制备中间体3时步骤1的产物（150mg，0.723mmol），随后在室温下添加三乙酰氧基硼氢化钠（230mg，1.085mmol）。搅拌24h后，蒸除过量溶剂，所得的粗产品通过柱色谱利用含1%甲醇的氯仿纯化，得到130mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)0.93(t,J=7.2Hz,6H),2.40-2.56(m,4H),3.23(s,3H),3.48(s,2H),3.73(s,3H),7.18(s,1H),11.92(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)265.00(M+H)⁺。中间体7(1,3,7-三甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酸ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="347"/>步骤11,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮：在室温下，向搅拌的氯乙醛二甲基缩醛（26.0g，208.717mmol）的水（60mL）溶液中添加浓盐酸（4mL），将所得的反应混合物在近沸的温度下搅拌直至得到均相溶液。然后添加乙酸钠（8.0g，97.525mmol）溶液。将得到的混合物在90℃添加至由6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶（20.0g，128.907mmol）和乙酸钠（16.0g，195.051mmol）组成的经搅拌的水（100mL）溶液中。使所有固体物料溶解，10min后开始形成沉淀。在相同温度下继续搅拌所得的反应混合物30min。使反应混合物冷却至室温，将得到的固体过滤，先用水（2×250mL）洗涤，然后用丙酮（2×250mL）洗涤。将所得的固体在烘箱中于65℃进行干燥，得到7.81g类白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)3.20(s,3H),3.42(s,3H),6.35(s,1H),6.77(s,1H),11.71(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)180.25(M+H)⁺。步骤27-[(二甲基氨基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮：在室温下，向搅拌后的氢氧化钠（3.4g，84.830mmol）的水（80mL）溶液中添加步骤1所得的中间体（7.6g，42.415mmol），将所得的反应混合物搅拌30min。向反应混合物中滴加硫酸二甲酯（10.7g，84.830mmol），继续搅拌4h。固体析出，通过过滤收集，用水洗涤。所得的固体粗产品通过柱色谱用含3%甲醇的氯仿纯化，得到5.4g白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)3.20(s,3H),3.70(s,3H),3.90(s,3H),6.32(s,1H),6.69(s,1H);APCI-MS(m/z)194.21(M+H)⁺。步骤3氧代(1,3,7-三甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酸甲酯：在-10℃下，向搅拌均匀的草酰氯（1.6g，12.939mmol）的二氯甲烷溶液（10mL）中分小批添加步骤2所得的中间体（1.0g，5.176mmol），所得的混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去过量的溶剂，所得的残留物再次用二氯甲烷（10mL）溶解。将反应混合物冷却至-10℃，再在10-15min的时间段中滴加干燥的甲醇（10mL）。所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下蒸除过量的溶剂。所得的残留物用NaHCO₃的饱和溶液（25mL）碱化，再用乙酸乙酯（2×50mL）萃取。合并后的有机层用水（25mL）、盐水（25mL）洗涤并干燥（Na₂SO₄）。蒸除溶剂后得到的粗产品用含5%甲醇的氯仿经硅胶柱色谱纯化，得到1.1g浅黄色固体；¹Hxa0NMR(δppm，300MHz，DMSO-d₆)3.20(s，3H)，3.62(s，3H)，3.72(s，6H)，3.83(s，2H)，6.29(s，1H；)；APCI-MS(m/z)266.23(M+H)⁺。步骤4(1,3,7-三甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酸甲酯：在-10℃下，向搅拌后的三乙基硅烷（364mg，3.133mmol）的三氟乙酸（4.0mL）溶液中缓慢添加步骤3所得的中间体（250mg，0.892mmol）。将所得的混合物缓慢加热至室温。在室温下搅拌过夜后，减压除去过量的溶剂，将所得的残留物用NaHCO₃的饱和溶液（15mL）中和。添加乙酸乙酯（25mL）后分为两层。水层用乙酸乙酯（2×25mL）萃取。合并后的有机层用水（25mL）和盐水（25mL）洗涤。所得的粗产品通过硅胶柱色谱用含20%乙酸乙酯的石油醚纯化，得到147mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)3.20(s,3H),3.65-3.72(m,8H),6.29(s,1H),12.62(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)252.38(M+H)⁺。步骤5(1,3,7-三甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酸：将步骤4所得的中间体（130mg，0.491mmol）和浓盐酸（4mL）的混合物在60℃加热2h。减压蒸除过量的盐酸，所得的残留物通过硅胶柱色谱用含5%甲醇的氯仿纯化，得到94mg白色固体；¹HNMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)3.21(s,3H),3.65-3.72(m,8H),6.29(s,1H),12.62(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)252.38(M+H)⁺。中间体8(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酸ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="348"/>步骤16-氯-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：在外部冷却的条件下，向搅拌后的1,3-二甲基巴比妥酸（20.0g，128.09mmol）的水（10ml）溶液中缓慢添加三氯氧磷（80ml），然后使反应缓慢升至室温。将所得的反应混合物回流3h后，使其冷却至0℃并用冰水（350ml）淬灭。将反应混合物用氯仿（2×200ml）萃取，合并后的有机萃取液用水（2×100ml）洗涤，通过Na₂SO₄干燥并浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱用含5%乙酸乙酯的氯仿纯化，得到21g浅棕色（palexa0brown）固体产品；¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ3.33(s,3H),3.57(s,3H),5.94(s,1H)。步骤26-肼基-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：将步骤1所得的中间体（17g，97.34mmol）和水合肼（119ml）的混合物的异丙醇（280ml）溶液回流1h。减压除去过量的溶剂，过滤得到的固体，用甲醇（25ml）洗涤，干燥得到8.1g白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.09(s,3H),3.21(s,3H),4.37(brxa0s,2H),5.10(s,1H),8.02(brxa0s,1H)。步骤31-乙酰基-3,5,7-三甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮：将步骤2所得的中间体（8.0g，47.01mmol）和乙酸酐（40ml）的混合物在干燥的吡啶（78ml）中回流3h。将反应混合物冷却至0℃，用1Nxa0HCl（200ml）酸化。通过过滤收集得到的固体，用1Nxa0HCl（25ml）和水（25ml）洗涤，并干燥得到6.9g白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ2.71(s,3H),2.96(s,3H),3.37(s,3H),3.50(s,3H)。步骤43,5,7-三甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮：将步骤3所得的中间体（6.9g，29.211mmol）在1N氢氧化钠（69ml）中回流10min。将反应混合物冷却至室温，倒入冰水中并搅拌2h。通过过滤收集沉淀的固体，干燥得到5.1g期望的类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,CF₃CO₂D):δ3.05(s,3H),3.78(s,3H),3.93(s,3H)。步骤52,3,5,7-四甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮：向步骤4所得的中间体（5.2g，26.77mmol）的1N氢氧化钠（52ml）溶液中添加硫酸二甲酯（5.2ml），并在室温下搅拌1h。将所得的反应混合物用水稀释，过滤析出的固体，用水洗涤并干燥，得到3.85g类白色固体；¹Hxa0NMR(300MHz,CDCl₃):δ2.59(s,3H),3.36(s,3H),3.48(s,3H),3.79(s,3H)。步骤6(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基）乙酸甲酯：在室温下，向搅拌后的步骤5所得的中间体（3.8g，18.24mmol）的碳酸二甲酯（91ml）溶液中添加氢化钠（60%分散在矿物油中，4.5g，187.5mmol）。将反应混合物加热至回流并过夜。将反应混合物冷却至室温，用1Nxa0HCl（200ml）淬灭，用乙酸乙酯（2×250ml）萃取，合并后的有机层用水（2×250ml）洗涤，通过Na₂SO₄干燥并浓缩。将得到的残留物在己烷中磨碎，过滤所得的固体，得到5.5g白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.37(s,3H),3.50(s,3H),3.82(s,5H),3.90(s,3H)。步骤7(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酸：将步骤6所得的中间体（1.0g，3.755mmol）和6Nxa0H₂SO₄（9.3ml）的混合物在二氧六环（9.3ml）中搅拌回流2h，得到均匀的浅黄色溶液。将该溶液冷却，用水稀释并用乙酸乙酯（2×50ml）萃取。合并后的有机层用水洗涤，通过Na₂SO₄干燥并浓缩。将得到的残留物在乙醚中磨碎，通过过滤收集所得的固体，得到330mg白色固体产品；¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.17(s,3H),3.34(s,与DMSO重叠,3H),3.79(s,3H),4.11(s,2H),12.95(brxa0s,1H)和¹Hxa0NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.39(s,3H),3.50(s,3H),3.88(s,3H),4.10(s,2H)。中间体94,6-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="260"/>步骤15-氨基-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向搅拌后的5-硝基-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（4.2g，20.084mmol）在甲醇和甲苯1:1混合物（200ml）中形成的悬浮液中，添加10%Pd-C（1.2g）。将反应混合物在氢气气氛中室温搅拌过夜。然后将所得的混合物通过硅藻土床过滤，并用甲醇（200mL）彻底地洗涤。收集滤液并蒸发得到粘稠的残留物，然后经过柱色谱纯化，得到4.1g类白色固体产品。步骤24,6-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮：向搅拌后的步骤1所得的中间体（4.0g，23.634mmol）在冰（24g）和浓盐酸（5ml）混合物的溶液中添加亚硝酸钠（1.42g，20.580mmol）的水（5ml）溶液。得到的悬浮液在低于10℃下搅拌30min。将这一阶段形成的固体通过过滤除去，在连续搅拌下，向滤液中缓慢添加20%NaOH水溶液（20ml），并保持温度低于10℃。添加完毕后，过滤所得的碱性溶液，用盐酸（5Nxa0HCl）中和。过滤所分离的沉淀并干燥，得到300mg暗橙色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.45(s,3H),3.52(s,3H),7.53(s,1H)。中间体103,4,6-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="286"/>标题化合物通过2步制备：如中间体9的制备中所述，由6-乙基-1,3-二甲基-5-硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（3.5g，16.279mmol）得到110mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.62(s,3H),3.45(s,3H),3.67(s,3H),11.59(brxa0s,1H);ESI-MS(m/z)193.31(M-H)。中间体114-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="397"/>步骤1N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙酰胺：向搅拌的2-溴-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酮（4.5g，15.73mmol）的乙腈（45ml）溶液中添加乙酰基胍（2.38g，23.60mmol）。将反应混合物搅拌回流过夜。减压蒸除溶剂，用水稀释并用乙酸乙酯（75ml×3）萃取，有机层用盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄）并过滤。减压浓缩滤液，将蒸除溶剂得到的残留物通过硅胶柱色谱用含2%甲醇的氯仿纯化，得到1.15g黄色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ2.07(s,3H),7.58(s,1H),7.69-7.78(m,3H),11.31(brxa0s,1H),11.91(brxa0s,1H)。步骤24-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-胺：向搅拌后的步骤1所得的中间体（1.1g，3.829mmol）的甲醇（20ml）和水（20ml）混合物溶液中添加浓H₂SO₄（2mL），将所得的混合物回流24h。使反应混合物冷却至室温，添加饱和碳酸钾溶液，并用乙酸乙酯（2×50ml）萃取。合并有机层，通过Na₂SO₄干燥并过滤。减压浓缩滤液。蒸除溶剂后得到的残留物通过硅胶柱色谱用含5%甲醇的氯仿纯化，得到290mg黄色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ5.55(brxa0s,2H),7.32(s,1H),7.59-7.67(m,3H),11.30(brxa0s,1H)。制备2-卤代N-噻唑乙酰胺衍生物的一般过程在5min中，向适当的噻唑胺（1.0当量）和吡啶（1.2当量）在二氯甲烷（5体积）中经搅拌冷却（0℃）的溶液中添加溴乙酰溴（1.2当量），使所得的混合物升至室温，然后在室温下进一步搅拌2h。将反应混合物用二氯甲烷（50mL）和水（50mL）稀释。分离各层。将水层用二氯甲烷（2×50ml）萃取，合并后的有机层依次用水（2×50ml）、盐水（50mL）洗涤，干燥（Na₂SO₄）并过滤。减压浓缩滤液。蒸除溶剂后得到的残留物通过硅胶柱色谱用含5-10%乙酸乙酯的石油醚纯化，得到期望的类白色固体产品。选定的2-溴-N-噻唑基乙酰胺中间体的结构信息和表征数据见表1。表1：选定的2-溴-N-噻唑基乙酰胺的结构和¹Hxa0NMR数据ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="584"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="428"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="445"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="611"/>制备2-氨基-4-芳基噻唑的一般过程：方法1在0℃，向苯乙酮衍生物（1.0当量）的冰醋酸（5体积）溶液中添加液溴（1.0当量），将所得的反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并通过Na₂SO₄干燥。将浓缩得到的粗产品溶于干燥的THF（10体积），添加硫脲（2.0当量）并回流过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释后，用硫代硫酸钠溶液洗涤，有机层用1N盐酸处理使胺成盐。过滤收集沉淀的盐。然后用饱和NaHCO₃溶液处理所得的盐，重新生成胺。所得的混合物用二氯甲烷（2×50ml）萃取，合并后的有机萃取液用水和盐水洗涤。减压蒸除溶剂，得到2-氨基-4-芳基-噻唑衍生物。方法2将苯乙酮衍生物（1.0当量）、硫脲（2.0当量）和碘（1.0当量）在干燥的乙醇（5体积）中的溶液回流24h。所得的反应混合物用乙酸乙酯稀释并分离各层。将有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤以除去碘。将所得的乙酸乙酯溶液用1N盐酸处理，通过过滤收集沉淀的盐。按照上文方法1所述重新生成游离的胺。所有2-氨基-4-芳基噻唑衍生物均通过方法1或方法2以适当的芳基烷基酮为起始原料进行制备。选定的中间体的结构信息和表征数据见表2。表2：选定的2-氨基噻唑中间体的结构详情和¹Hxa0NMR数据ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="461"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="466"/>用于制备实例33、实例65和实例84的5-(4-溴苯基)异噁唑-3-胺购自Aldrich。用于制备实例66的5-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺也购自Aldrich。为了进一步说明本发明所述的化合物的制备方法，公开如下实施例。实施例实施例制备的一般过程方法A：在0℃，向吡咯并[3,2-d]嘧啶二酮（中间体1-6，1.0当量）或吡唑并[4,3-d]嘧啶二酮（中间体9-10，1.0当量）和NaH（1.5当量）在干燥的DMF（10ml/g）中搅拌后的混合物中，添加2-溴-N-苯基-1,3-噻唑-2-基乙酰胺（1.1当量），使所得的反应混合物升至室温并搅拌30min。将反应混合物加热至80℃过夜。此后，减压浓缩反应混合物，所得的残留物通过硅胶柱色谱用含2%甲醇的氯仿纯化，得到产品。方法B：向搅拌后的(1,3,7-三甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酸（中间体7，1.0当量）或(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酸（中间体8，1.0当量）的1,2-二氯乙烷溶液中，添加EDCI（1.2当量）、HOBt（0.3当量）和4-二甲氨基吡啶（0.1当量），将所得的混合物在室温下搅拌10-15min。然后添加合适的胺（1.0当量），将混合物在相同的温度搅拌48h。减压蒸除溶剂，得到的残留物用甲醇稀释并在室温下搅拌30min。通过过滤收集析出的固体。所得到的固体产品通过在异丙醇或甲醇中重结晶进一步纯化，得到期望的产品。实施例1N-[4-(2,4-二氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="580"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（16mg，0.666mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（50mg，0.279mmol）和2-溴-N-[4-(2,4-二氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺（111mg，0.330mmol）偶联，得到60mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)3.17(s,3H),3.40(s,3H),5.32(s,2H),6.23(s,1H),7.21-7.27(m,1H),7.36-7.42(m,2H),7.52(s,1H),8.03-8.10(m,1H),12.70(brxa0s,1H；APCI-MS(m/z)432.20(M+H)⁺。实施例22-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="581"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（16mg，0.666mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（50mg，0.279mmol）和2-溴-N-[4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺（128mg，0.334mmol）偶联，得到75mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)3.17(s,3H),3.40(s,3H),5.32(s,2H),6.23(s,1H),7.36(s,1H),7.58-7.66(m,1H),7.88(s,1H),8.24-8.32(m,2H),12.74(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)480.16(M-H)。实施例32-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="627"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（10mg，0.418mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（50mg，0.279mmol）和2-溴-N-[4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺（128mg，0.334mmol）偶联得到75mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)3.17(s,3H),3.40(s,3H),5.33(s,2H),6.24(s,1H),7.36(s,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.90-8.01(m,3H),12.77(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)482.07(M+H)⁺。实施例42-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="585"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（10mg，0.416mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（30mg，0.167mmol）和2-溴-N-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺（80mg，0.200mmol）偶联，得到38mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,CDCl₃,300MHz)3.17(s,3H),3.39(s,3H),5.32(s,2H),6.22(s,1H),7.35(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.94(s,2H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),8.34(s,1H),12.74(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)498.14(M+H)⁺。实施例52-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-N-[4-(2,3,4-三氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="594"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（10mg，0.416mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（50mg，0.279mmol）和2-溴-N-[4-(2,3,4-三氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺（134mg，0.334mmol）偶联，得到37mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)3.17(s,3H),3.40(s,3H),5.32(s,2H),6.23(s,1H),7.35(s,1H),7.70(s,1H),7.77(s,2H),12.74(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)498.14(M+H)⁺。实施例62-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[4-(2-甲基丙氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（10mg，0.416mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（50mg，0.279mmol）和2-溴-N-{4-[4-(2-甲基丙氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（135mg，0.334mmol）偶联，得到45mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)0.98(d,J=6.9Hz,6H),1.96-2.04(m,1H),3.17(s,3H),3.33(s,3H),3.91(d,J=6.3Hz,2H),5.32(s,2H),6.22(s,1H),7.35(s,1H),7.65(d,J=9.0Hz,2H),7.77(s,1H),12.68(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)504.11(M+H)⁺。实施例7N-{4-[3,5-二氟-4-(3-甲基丁氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（16mg，0.666mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（50mg，0.279mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氟-4-(3-甲基丁氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（140mg，0.334mmol）偶联，得到75mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)0.92(d,J=6.6Hz,6H),1.60(d,J=6.3Hz,2H),1.75-1.85(m,1H),3.17(s,3H),3.39(s,3H),4.15(d,J=6.3Hz,2H),5.32(s,2H),6.22(s,1H),7.35(s,1H),7.63(s,1H),7.66(s,1H),7.77(s,1H),12.68(brxa0s,1H);ESI-MS(m/z)516.41[M-H]。实施例8N-{[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（8mg，0.333mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（25mg，0.139mmol）和2-溴-N-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（70mg，0.167mmol）偶联，得到29mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)1.01(s,9H),3.17(s,3H),3.39(s,3H),3.81(s,2H),5.32(s,2H),6.23(s,1H),7.35(s,1H),7.63(s,1H),7.67(s,1H),7.77(s,1H),12.68(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)518.10[M+H]⁺。实施例92-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-N-[4-(2,4-二氟苯基-3-三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="582"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（16mg，0.666mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（50mg，0.279mmol）和2-溴-N-[4-(2,4-二氟苯基-3-三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺（134mg，0.334mmol）偶联，得到60mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)3.17(s,3H),3.40(s,3H),5.33(s,2H),6.23(s,1H),7.35(s,1H),7.48-7.58(m,1H),7.66(s,1H),8.28-8.38(m,1H),12.75(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)500.02(M+H)⁺。实施例10N-{4-[4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="672"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（16mg，0.666mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（45mg，0.251mmol）和2-溴-N-{4-[4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（125mg，0.313mmol）偶联，得到20mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)3.17(s,3H),3.39(s,3H),5.32(s,2H),6.23(s,1H),7.28(t,J=72.3Hz,1H),7.35(s,1H),7.79(d,J=9.6Hz,2H),7.90(s,1H),12.73(brxa0s,1H);ESI-MS(m/z)498.08(M+H)⁺。实施例11N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（5.0mg，0.208mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（29mg，0.166mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（60mg，0.139mmol）偶联，得到20mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)3.17(s,3H),3.39(s,3H),4.86(q,J=8.7Hz,2H),5.32(s,2H),6.23(s,1H),7.35(s,1H),7.69(s,1H),7.72(s,1H),7.83(s,1H),12.70(brxa0s,1H);ESI-MS(m/z)530.11(M+H)⁺。实施例12N-{4-[3,5-二氟-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（10mg，0.416mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（30mg，0.167mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氟-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（89mg，0.200mmol）偶联，得到18mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz):2.73-2.84(m,2H),3.17(s,3H),3.39(s,3H),4.32-4.38(m,2H),5.32(s,2H),6.23(s,1H),7.35(s,1H),7.66(s,1H),7.69(s,1H),7.80(s,1H),12.70(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z):542.20[M-H]。实施例13N-{4-[3,5-二氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（7mg，0.291mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（50mg，0.110mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（23mg，0.128mmol）偶联，得到30mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)1.08(s,9H),3.17(s,3H),3.39(s,3H),3.67(s,2H),5.32(s,2H),6.22(s,2H),7.35(s,1H),7.85(s,1H),8.00(s,2H),12.68(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)550.20[M+H]⁺。实施例14N-{4-[3,5-二氯-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（16mg，0.666mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（50mg，0.279mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氯-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（160mg，0.334mmol）偶联，得到30mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)2.85-2.92(m,2H),3.17(s,3H),3.39(s,3H),4.18-4.23(m,2H),5.32(s,2H),6.23(s,1H),7.35(s,1H),7.88(s,1H),8.00-8.08(m,2H),12.71(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)576.23(M+H)⁺。实施例15N-{4-[3,5-二氯-4-(3,3,4,4,4-五氟丁氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（16mg，0.666mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（50mg，0.279mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氯-4-(3,3,4,4,4-五氟丁氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（176mg，0.332mmol）偶联，得到58mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)2.80-2.86(m,2H),3.17(s,3H),3.39(s,3H),4.25-4.32(m,2H),5.32(s,2H),6.23(s,1H),7.35(s,1H),7.88(s,1H),8.03(s,2H),12.70(brxa0s,1H);ESI-MS(m/z)626.18(M+H)⁺。实施例16N-{4-[3-氯-5-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（11mg，0.458mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（33mg，0.184mmol）和2-溴-N-{4-[3-氯-5-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（70mg，0.156mmol）偶联，得到11mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)3.17(s,3H),3.39(s,3H),4.84(q,J=8.7Hz,2H),5.32(s,2H),6.23(s,1H),7.35(s,1H),7.82-7.91(m,3H),12.71(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)546.03(M+H)⁺。实施例172-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[4-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="668"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（16mg，0.666mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（50mg，0.279mmol）和2-溴-N-{4-[4-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（135mg，0.334mmol）偶联，得到39mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)0.24-0.30(m,2H),0.50-0.56(m,2H),1.15-1.21(m,1H),3.17(s,3H),3.39(s,3H),3.97(d,J=7.5Hz,2H),5.32(s,2H),6.23(s,2H),7.35(s,1H),7.60-7.66(m,2H),7.77(s,1H),12.68(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)502.13(M+H)⁺。实施例182-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[4-(环丁基甲氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="696"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（16mg，0.666mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（50mg，0.279mmol）和2-溴-N-{4-[4-(环丁基甲氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（139mg，0.334mmol）偶联得到44mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)1.82-1.90(m,4H),2.00-2.06(m,2H),2.65-2.70(m,1H),3.17(s,3H),3.39(s,3H),4.07-4.13(m,2H),5.32(s,2H),6.20-6.26(m,1H),7.34(s,1H),7.63(d,J=8.7Hz,2H),7.77(s,1H),12.67(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)516.11(M+H)⁺。实施例192-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[4-(环丁基甲氧基)-3,5-二氯苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="690"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（16mg，0.666mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（45mg，0.251mmol）和2-溴-N-{4-[4-(环丁基甲氧基)-3,5-二氯苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（135mg，0.301mmol）偶联，得到65mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR((δppm,300MHz,DMSO-d₆)1.90-1.99(m,4H),2.04-2.10(m,2H),2.72-2.80(m,1H),3.17(s,3H),3.39(s,3H),4.00(d,J=6.3Hz,2H),5.32(s,2H),6.22(s,1H),7.36(s,1H),7.85(s,1H),8.00(s,2H),12.68(brxa0s,1H);ESI-MS(m/z)548.15(M+H)⁺。实施例202-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3,5-二氟-4-[2-(三氟甲基)苄氧基]苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（17mg，0.419mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（50mg，0.279mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氟-4-[2-(三氟甲基)苄氧基]苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（170mg，0.335mmol）偶联，得到35mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)3.17(s,3H),3.39(s,3H),5.32(s,2H),5.35(s,2H),6.23(s,1H),7.35(s,1H),7.65-7.68(m,3H),7.84-7.80(m,4H),12.69(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)606.35(M+H)⁺。实施例212-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3,5-二氟-4-[4-(三氟甲基)苄氧基]苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（11mg，0.276mmol）的存在下，在干燥的DMF（3.0mL）中，将中间体1（33mg，0.184mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苄氧基]苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（112mg，0.221mmol）偶联，得到25mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)3.17(s,3H),3.39(s,3H),5.32(brxa0s,4H),6.22(s,1H),7.35(s,1H),7.70-7.72(m,4H),7.78-7.80(m,3H),12.68(brxa0s,1H);ESI-MS(m/z)606.15(M+H)⁺。实施例22N-[4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="627"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（13mg，0.555mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体2（45mg，0.232mmol）和2-溴-N-[4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺（107mg，0.279mmol）偶联，得到35mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)2.27(s,3H),3.17(s,3H),3.36(s,3H),5.34(s,2H),6.07(s,1H),7.85-7.91(m,1H),7.94-8.05(m,3H),12.82(brxa0s,1H);ESI-MS(m/z)496.23(M+H)⁺。实施例23N-{4-[3-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（10mg，0.416mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体1（50mg，0.279mmol）和2-溴-N-{4-[3-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（158mg，0.333mmol）偶联，得到30mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)3.17(s,3H),3.39(s,3H),4.91(d,J=8.7Hz,2H),5.32(s,2H),6.22(s,1H),7.30-7.38(m,2H),7.69(s,1H),7.89-7.95(m,1H),8.17(m,1H),12.65(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)572.27(M+H)⁺。实施例24N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（15mg，0.625mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体2（50mg，0.258mmol）和2-溴-N-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（130mg，0.310mmol）偶联，得到55mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)1.01(s,9H),2.26(s,3H),3.17(s,3H),3.34(s,3H),3.80(s,2H),5.33(s,2H),6.07(s,1H),7.63(s,1H),7.66(s,1H),7.77(s,1H),12.74(brxa0s,1H);ESI-MS(m/z)532.24(M+H)⁺。实施例25N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="582"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（15mg，0.625mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体2（50mg，0.258mmol）和2-溴-N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（124mg，0.310mmol）偶联，得到35mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)2.27(s,3H),3.16(s,3H),3.34(s,3H),5.34(s,2H),6.07(s,1H),7.47-7.57(m,1H),7.66(s,1H),8.28-8.38(m,1H),12.80(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)514.08(M+H)⁺。实施例26N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（16mg，0.375mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体2（50mg，0.258mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（133mg，0.308mmol）偶联，得到60mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)2.26(s,3H),3.16(s,3H),3.34(s,3H),4.80-4.90(m,2H),5.33(s,2H),6.07(s,1H),7.71(d,J=9.3Hz,2H),7.83(s,1H),12.75(brxa0s,1H);ESI-MS(m/z)544.55(M+H)⁺。实施例27N-{4-[4-(环丁基甲氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="695"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（16mg，0.375mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体2（50mg，0.258mmol）和2-溴-N-{4-[4-(环丁基甲氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（129mg，0.308mmol）偶联，得到65mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(δppm,300MHz,DMSO-d₆)1.82-1.88(m,4H),2.00-2.06(m,2H),2.26(s,3H),2.65-2.70(m,1H),3.17(s,3H),3.33(s,3H),4.10(d,J=6.6Hz,2H),5.33(s,2H),6.06(s,1H),7.63(d,J=8.7Hz,2H),7.77(s,1H),12.71(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)530.16(M+H)⁺。实施例28N-{4-[3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)-5-氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（15mg，0.375mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体2（50mg，0.258mmol）和2-溴-N-{4-[3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)-5-氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（135mg，0.310mmol）偶联，得到75mg白色固体产品；¹H-NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)1.04(s,9H),2.26(s,3H),3.17(s,3H),3.34(s,3H),3.78(s,2H),5.33(s,2H),6.07(s,1H),7.70-7.86(m,3H),12.74(brxa0s,1H,可与D₂O交换);ESI-MS(m/z)548.12(M+H)⁺。实施例29N-{4-[3,5-二氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（15mg，0.375mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体2（50mg，0.258mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（140mg，0.310mmol）偶联，得到70mg白色固体产品；¹H-NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)1.08(s,9H),2.27(s,3H),3.17(s,3H),3.33(s,3H),3.67(s,2H),5.33(s,2H),6.07(s,1H),7.85(s,1H),8.00(s,2H),12.73(brxa0s,1H,可与D₂O交换);ESI-MS(m/z)564.22(M+H)⁺。实施例30N-{4-[3-氯-5-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（15mg，0.375mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体2（50mg，0.258mmol）和2-溴-N-{4-[3-氯-5-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（139mg，0.310mmol）偶联，得到65mg白色固体产品；¹H-NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)2.26(s,3H),3.16(s,3H),3.33(s,3H),4.84(q,J=8.7Hz,2H),5.33(s,2H),6.07(s,1H),7.80-7.90(m,3H),12.75(brxa0s,1H,可与D₂O交换);ESI-MS(m/z)560.10(M+H)⁺。实施例31N-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（15mg，0.375mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体2（50mg，0.258mmol）和2-溴-N-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（124mg，0.310mmol）偶联，得到55mg白色固体产品；¹H-NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)1.06(s,9H),2.26(s,3H),3.17(s,3H),3.36(s,3H),3.75(s,2H),5.32(s,2H),6.07(s,1H),7.22(t,J=8.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.65-7.75(m,2H),12.77(brxa0s,1H,可与D₂O交换);APCI-MS(m/z)514.16(M+H)⁺。实施例32N-{4-[3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（15mg，0.375mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体2（50mg，0.258mmol）和2-溴-N-{4-[3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（129mg，0.308mmol）偶联，得到85mg白色固体产品；¹H-NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz):1.04(s,9H),2.27(s,3H),3.17(s,3H),3.36(s,3H),3.76(s,2H),5.32(s,2H),6.07(s,1H),7.19(d,J=8.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.96(s,1H),12.69(brxa0s,1H,可与D₂O交换);APCI-MS(m/z)530.26(M+H)⁺。实施例33N-[5-(4-溴苯基)异噁唑-3-基]-2-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="599"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（15mg，0.375mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体2（50mg，0.258mmol）和2-溴-N-[5-(4-溴苯基)异噁唑-3-基]乙酰胺（111mg，0.310mmol）偶联，得到40mg白色固体产品；¹H-NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)2.26(s,3H),3.18(s,3H),3.34(s,3H),5.27(s,2H),6.05(s,1H),7.35(s,1H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),11.56(brxa0s,1H,可与D₂O交换);ESI-MS(m/z)472.08(M+H)⁺。实施例34N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,7-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（15mg，0.375mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体3（50mg，0.258mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（130mg，0.310mmol）偶联，得到75mg白色固体产品；¹H-NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)1.01(s,9H),2.29(s,3H),3.16(s,3H),3.59(s,3H),3.80(s,2H),5.25(s,2H),7.12(s,1H),7.63(d,J=9.6Hz,2H),7.76(s,1H),12.63(brxa0s,1H,可与D₂O交换);ESI-MS(m/z)532.18(M+H)⁺。实施例35N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,7-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="626"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（15mg，0.375mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体3（50mg，0.258mmol）和2-溴-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（119mg，0.310mmol）偶联，得到90mg白色固体产品；¹H-NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)2.29(s,3H),3.16(s,3H),3.59(s,3H),5.26(s,2H),7.12(s,1H),7.82-8.00(m,4H),12.71(brxa0s,1H,可与D₂O交换);APCI-MS(m/z)494.30(M-H)^-。实施例362-(7-溴-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（11mg，0.289mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体4（50mg，0.193mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（97mg，0.232mmol）偶联，得到40mg白色固体产品；¹H-NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)1.01(s,9H),3.17(s,3H),3.67(s,3H),3.80(s,2H),5.32(s,2H),7.54(s,1H),7.63(d,J=9.3Hz,2H),7.80(s,1H),12.70(brxa0s,1H,可与D₂O交换);ESI-MS(m/z)594.17(M-H)^-。实施例372-(7-溴-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="626"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（11mg，0.289mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体4（50mg，0.193mmol）和2-溴-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（89mg，0.232mmol）偶联，得到50mg白色固体产品；¹H-NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)3.17(s,3H),3.68(s,3H),5.33(s,2H),7.55(s,1H),7.87(d,J=7.8Hz,1H),7.91-8.02(m,3H),12.79(brxa0s,1H,可与D₂O交换);APCI-MS(m/z)560.12(M+H)⁺。实施例38N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-{7-[(二甲基氨基)甲基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="627"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（10mg，0.250mmol）的存在下，在干燥的DMF（4.0mL）中，将中间体5（40mg，0.169mmol）和2-溴-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（77mg，0.203mmol）偶联，得到35mg白色固体产品；¹H-NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)2.15(s,3H),3.17(s,3H),3.32(s,2H,与残留DMSO峰重叠),3.71(s,3H),5.29(s,2H),7.24(s,1H),7.86-8.01(m,4H),12.84(brxa0s,1H,可与D₂O交换);ESI-MS(m/z)539.12(M+H)⁺。实施例39N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-{7-[(二甲基氨基)甲基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（15mg，0.375mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体5（50mg，0.211mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（106mg，0.253mmol）偶联，得到30mg白色固体产品；¹H-NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)1.01(s,9H),2.16(s,3H),3.17(s,3H),3.34(s,2H,与残留DMSO峰重叠),3.71(s,3H),3.80(s,3H),5.28(s,2H),7.24(s,1H),7.65(d,J=9.6Hz,2H),7.76(s,1H),12.66(brxa0s,1H,可与D₂O交换);APCI-MS(m/z)575.02(M+H)⁺。实施例40N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-{7-[(二乙基氨基)甲基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="628"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（11mg，0.250mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体6（50mg，0.189mmol）和2-溴-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（86mg，0.224mmol）偶联，得到50mg白色固体产品；¹H-NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)0.96(t,J=6.9Hz,6H),2.47-2.53(m,4H,与残留DMSO峰重叠),3.17(s,3H),3.50(s,2H),3.75(s,3H),5.29(s,2H),7.27(s,1H),7.83-8.02(m,4H),12.76(brxa0s,1H,可与D₂O交换);ESI-MS(m/z)567.00(M+H)⁺。实施例41N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,7-三甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="626"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（74mg，0.381mmol）、HOBt（13mg，0.096mmol）和DMAP（4mg，0.032mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（4mL）中，将中间体7（80mg，0.318mmol）和4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺（84mg，0.318mmol）偶联，得到52mg类白色固体产品；¹H-NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)3.21(s,3H),3.73(s,3H),3.80(s,3H),3.95(s,2H),6.35(s,1H),7.82-8.02(m,4H),12.62(brxa0s,1H,可与D₂O交换);APCI-MS(m/z)496.26(M+H)⁺。实施例42N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,7-三甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（91mg，0.475mmol）、HOBt（16mg，0.118mmol）和DMAP（4mg，0.032mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（5mL）中，将中间体7（100mg，0.398mmol）和4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-胺（118mg，0.398mmol）偶联，得到40mg类白色固体产品；¹H-NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)1.01(s,9H),3.21(s,3H),3.73(s,3H),3.80(s,5H),3.93(s,2H),6.35(s,1H),7.64(d,J=9.6Hz,2H),7.67(s,1H),12.53(brxa0s,1H,可与D₂O交换);ESI-MS(m/z)532.24(M+H)⁺。实施例43N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,7-三甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="589"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（91mg，0.475mmol）、HOBt（16mg，0.118mmol）和DMAP（4mg，0.032mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（5mL）中，将中间体7（100mg，0.398mmol）和4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺（111mg，0.398mmol）偶联，得到35mg类白色固体产品；¹H-NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)3.21(s,3H),3.73(s,3H),3.81(s,3H),3.95(s,2H),6.35(s,1H),7.51(d,J=9.9Hz,1H),8.32(q,J=6.3Hz,1H),12.61(brxa0s,1H,可与D₂O交换);ESI-MS(m/z)514.09(M+H)⁺。实施例44N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(1,3,7-三甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（91mg，0.475mmol）、HOBt（16mg，0.118mmol）和DMAP（4mg，0.032mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（5mL）中，将中间体7（100mg，0.398mmol）和4-[3,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺（123mg，0.398mmol）偶联，得到70mg类白色固体产品；¹H-NMR(δppm,DMSO-d₆,300MHz)3.21(s,3H),3.73(s,3H),3.80(s,5H),3.94(s,2H),4.85(q,J=8.7Hz,2H),6.35(s,1H),7.69(d,J=9.3Hz,2H),7.82(s,1H),12.55(brxa0s,1H,可与D₂O交换);ESI-MS(m/z)544.11(M+H)⁺。实施例45N-[4-(4-异丁基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（181mg，0.952mmol）、HOBt（32mg，0.238mmol）和DMAP（9.6mg，0.079mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（8mL）中，将中间体8（200mg，0.793mmol）和4-(4-异丁基苯基)-1,3-噻唑-2-胺（183mg，0.793mmol）偶联，得到32mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,CDCl₃):δ0.90(d,J=6.6Hz,6H),2.49(d,J=5.1Hz,2H),3.46(s,3H),3.50(s,3H),3.99(s,3H),4.16(s,2H),7.08(s,1H),7.18(d,J=7.8Hz,2H),7.74(d,J=8.4,2H),11.11(brs,1H);APCI-MS(m/z):513.03(M+H)⁺。实施例46N-[4-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="591"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（228mg，1.190mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（12.12mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（8mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和4-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-2-胺（208mg，0.992mmol）偶联，得到35mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.16(s,3H),3.36(s,3H),3.84(s,3H),4.39(s,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.72(s,1H),7.92(d,J=9.0Hz,2H),12.74(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)445.08(M+H)⁺。实施例47N-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="624"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（182mg，0.951mmol）、HOBt（32mg，0.237mmol）和DMAP（9.6mg，0.079mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（7.9mL）中，将中间体8（200mg，0.793mmol）和4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺（193mg，0.793mmol）偶联，得到13.4mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.48(s,3H),3.50(s,3H),4.01(s,3H),4.16(s,2H),7.24(s,1H),7.65(d,J=7.8,2H),7.95(d,J=7.8,2H),11.21(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z):479.08(M+H)⁺。实施例48N-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="582"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（228mg，1.190mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（12.12mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（8mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺（243mg，0.992mmol）偶联，得到75mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.17(s,3H),3.37(s,3H),3.85(s,3H),4.40(s,2H),7.70(s,2H),7.91(s,1H),8.23-8.29(m,2H),12.80(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)479.09(M+H)⁺。实施例49N-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="612"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（181mg，0.952mmol）、HOBt（32mg，0.238mmol）和DMAP（9.6mg，0.079mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（8mL）中，将中间体8（200mg，0.793mmol）和4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺（206mg，0.793mmol）偶联，得到14mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.48(s,3H),3.50(s,3H),4.00(s,3H),4.16(s,2H),7.18(s,2H),7.42(t,J=8.1Hz,1H),7.70-7.80(m,2H),11.24(brxa0s,1H);ESI-MS(m/z):495.06(M+H)⁺。实施例50N-[4-(2,4-二氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="581"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（228mg，1.190mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（12.12mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（10mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和4-(2,4-二氟苯基)-1,3-噻唑-2-胺（210mg，0.992mmol）偶联，得到60mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.17(s,3H),3.37(s,3H),3.85(s,3H),4.40(s,2H),7.23(t,J=8.4Hz,1H),7.39(t,J=9.0Hz,1H),7.52(s,1H),8.06(q,J=8.7Hz,1H),12.76(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)447.08(M+H)⁺。实施例51N-[4-(3,4-二氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="580"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（228mg，1.190mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（12.12mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（10mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和4-(3,4-二氟苯基)-1,3-噻唑-2-胺（210mg，0.992mmol）偶联，得到26mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.17(s,3H),3.36(s,3H),3.85(s,3H),4.40(s,2H),7.23(d,J=9.0Hz,1H),7.61(d,J=7.5Hz,2H),7.91(s,1H),12.79(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)447.00(M+H)⁺。实施例52N-[4-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="540"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（228mg，1.190mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（12.12mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（10mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和4-(3,5-二氟苯基)-1,3-噻唑-2-胺（210mg，0.992mmol）偶联，得到36mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.17(s,3H),3.36(s,3H),3.85(s,3H),4.40(s,2H),7.23(d,J=9.0Hz,1H),7.61(d,J=7.5Hz,2H),7.91(s,1H),12.79(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)447.00(M+H)⁺。实施例53N-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="582"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（228mg，1.190mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（12.12mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（10mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺（260mg，0.992mmol）偶联，得到45mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.17(s,3H),3.37(s,3H),3.85(s,3H),4.39(s,2H),7.62(t,J=9.0Hz,1H),7.88(s,1H),8.24-8.30(m,2H),12.80(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)497.05(M+H)⁺。实施例54N-[4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="627"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（228mg，1.190mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（12mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（9.9mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,3-噻唑-2-胺（259mg，0.992mmol）偶联，得到80mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.17(s,3H),3.37(s,3H),3.85(s,3H),4.40(s,2H),7.86-8.05(m,4H),12.84(brxa0s,1H);ESI-MS(m/z):497.09(M+H)⁺。实施例55N-{4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="582"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（228mg，1.190mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（12.12mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（10mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺（260mg，0.992mmol）偶联，得到35mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.17(s,3H),3.37(s,3H),3.85(s,3H),4.41(s,2H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.78(t,J=6.9Hz,1H),8.33(t,J=7.5Hz,1H),12.83(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)497.00(M+H)⁺。实施例56N-{4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="627"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（228mg，1.190mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（12mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（9.9mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺（260mg，0.992mmol）偶联，得到32mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.17(s,3H),3.35(s,3H),3.85(s,3H),4.41(s,2H),7.70-7.86(m,3H),7.26(t,J=7.8Hz,1H),12.85(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)497.09(M+H)⁺。实施例57N-{4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="582"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（228mg，1.190mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（12.12mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（10mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺（260mg，0.992mmol）偶联，得到80mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.17(s,3H),3.37(s,3H),3.85(s,3H),4.40(s,2H),7.56-7.65(m,1H),7.72(s,1H),7.76-7.82(m,1H),8.38-8.44(m,1H),12.84(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)497.10(M+H)⁺。实施例58N-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="582"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（228mg，1.19mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（12mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（8mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺（275mg，0.992mmol）偶联，得到12mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.17(s,3H),3.36(s,3H),3.85(s,3H),4.39(s,2H),7.61(t,J=9.9Hz,1H),7.82(s,1H),8.00-8.06(m,2H),12.78(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)513.11(M+H)⁺。实施例59N-{4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="652"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备，在EDCI盐酸盐（181mg，0.952mmol）、HOBt（32mg，0.238mmol）和DMAP（9.6mg，0.079mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（8mL）中，将中间体8（200mg，0.793mmol）和4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺（220mg，0.793mmol）偶联，得到16mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.49,3.50(2s,6H),4.01(s,3H),4.15(s,2H),7.15(s,1H),7.27-7.35(m,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.67-7.73(m,1H),11.18(brxa0s,1H);ESI-MS(m/z):495.06(M+H)⁺。实施例60N-{4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="610"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（228mg，1.190mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（12.12mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（10mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺（275mg，0.992mmol）偶联，得到90mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.17(s,3H),3.36(s,3H),3.85(s,3H),4.39(s,2H),7.61(t,J=8.7Hz,1H),7.82(s,1H),8.00-8.07(m,2H),12.78(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)513.11(M+H)⁺。实施例61N-{4-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="680"/>标题化合物可根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（228mg，1.190mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（12.12mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（10mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和4-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1,3-噻唑-2-胺（258mg，0.992mmol）偶联，得到40mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.17(s,3H),3.37(s,3H),3.85(s,3H),4.39(s,2H),7.29(t,J=72.9Hz,1H),7.45(t,J=8.4Hz,1H),7.78(s,2H),7.86-7.92(m,1H),12.77(brxa0s,1H);ESI-MS(m/z)495.08(M+H)⁺。实施例62N-{4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="627"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（228mg，1.190mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（12.12mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（10mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺（277mg，0.992mmol）偶联，得到53mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.17(s,3H),3.33(s,3H),3.85(s,3H),4.41(s,2H),7.72-7.79(m,1H),7.84(s,1H),7.99-8.05(m,1H),12.87(brxa0s,1H);ESI-MS(m/z)515.10(M+H)⁺。实施例63N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="582"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（228mg，1.190mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（9.69mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（8mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺（279mg，0.992mmol）偶联，得到122mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMF-d₇):δ3.22(s,3H),3.42(s,3H),3.97(s,3H),4.58(s,2H),7.52(t,J=8.4Hz,1H),7.71(s,1H),8.43(q,J=9.0Hz,1H),12.80(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)515.07(M+H)⁺。实施例64N-{4-[4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="680"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（228mg，1.190mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（12mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（9.9mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和4-[4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-胺（273mg，0.992mmol）偶联，得到40mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.17(s,3H),3.36(s,3H),3.85(s,3H),4.40(s,2H),7.28(t,J=72.3Hz,1H),7.80(d,J=9.0Hz,2H),7.91(s,1H),12.80(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)513.00(M+H)⁺。实施例65N-[5-(4-溴苯基)异噁唑-3-基]-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="596"/>标题化合物可根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（228mg，1.190mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（12.12mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（10mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和5-(4-溴苯基)异噁唑-3-胺（237mg，0.992mmol）偶联，得到30mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.18(s,3H),3.34(s,3H),3.84(s,3H),4.33(s,2H),7.35(s,1H),7.73(d,J=8.1Hz,2H),7.83(d,J=8.7Hz,2H),11.58(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)473.05(M+H)⁺。实施例66N-[5-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="589"/>标题化合物根据一般过程（方法B）制备：在EDCI盐酸盐（458mg，2.389mmol）、HOBt（40mg，0.297mmol）和DMAP（12.12mg，0.099mmol）的存在下，在1,2-二氯乙烷（10mL）中，将中间体8（250mg，0.992mmol）和5-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-胺（234mg，0.992mmol）偶联，得到200mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.17(s,3H),3.37(s,3H),3.86(s,3H),4.45(s,2H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),8.13(s,1H),12.94(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)469.10(M+H)⁺。实施例67N-[4-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="591"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（50mg，1.235mmol）的存在下，在干燥的DMF（3.0mL）中，将中间体9（150mg，0.823mmol）和2-溴-N-[4-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺（328mg，0.988mmol）偶联，得到30mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.22(s,3H),3.44(s,3H),5.50(s,2H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.73(s,1H),7.89(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),12.77(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z):431.09(M+H)⁺。实施例682-(4,6-二甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="627"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（17mg，0.430mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体9（62mg，0.344mmol）和2-溴-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（110mg，0.287mmol）偶联，得到35mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.21(s,3H),3.43(s,3H),5.51(s,2H),7.84-8.02(m,5H),12.85(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)481.22(M-H)^-。实施例69N-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（17mg，0.415mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体9（60mg，0.333mmol）和2-溴-N-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（107mg，0.277mmol）偶联，得到50mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.02(s,9H),3.22(s,3H),3.44(s,3H),3.75(s,2H),5.49(s,2H),7.22(t,J=8.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.65-7.75(m,2H),7.89(s,1H),12.72(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)501.45(M+H)⁺。实施例70N-{4-[3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（20mg，0.499mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体9（60mg，0.333mmol）和2-溴-N-{4-[3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（167mg，0.399mmol）偶联，得到35mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.04(s,9H),3.22(s,3H),3.43(s,3H),3.76(s,2H),5.49(s,2H),7.19(d,J=8.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.81(d,J=8.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.95(s,1H),12.72(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)517.17(M+H)⁺。实施例71N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="581"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（36mg，0.900mmol）的存在下，在干燥的DMF（3.0mL）中，将中间体9（100mg，0.600mmol）和2-溴-N-{4-[2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（289mg，0.720mmol）偶联，得到38mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.22(s,3H),3.44(s,3H),5.51(s,2H),7.53(t,J=9.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.89(s,1H),8.30-8.38(m,1H),12.84(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z):501.24(M+H)⁺。实施例72N-{4-[4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="681"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（17mg，0.414mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体9（60mg，0.331mmol）和2-溴-N-{4-[4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（110mg，0.276mmol）偶联，得到40mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.22(s,3H),3.43(s,3H),5.50(s,2H),7.28(t,J=72.3Hz,1H),7.80(d,J=9.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.92(s,1H),12.82(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)499.20(M+H)⁺。实施例73N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（42mg，1.050mmol）的存在下，在干燥的DMF（3.0mL）中，将中间体9（130mg，0.700mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（302mg，0.700mmol）偶联，得到73mg白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.21(s,3H),3.43(s,3H),4.86(q,J=9.0Hz,2H),5.50(s,2H),7.71(d,J=9.9Hz,2H),7.85(s,1H),7.89(s,1H),12.80(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z):531.11(M+H)⁺。进一步洗提得到30mgxa0N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.26(s,3H),3.36(s,3H),4.86(q,J=9.0Hz,2H),5.38(s,2H),7.70(d,J=8.7Hz,2H),7.88(s,1H),8.08(s,1H),12.85(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)529.10(M-H)^-。实施例74N-[4-(3,5-二氟-4-异丁氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（20mg，0.499mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体9（60mg，0.333mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氟-4-异丁氧基苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（162mg，0.399mmol）偶联，得到25mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.98(d,J=6.9Hz,6H),1.98-2.04(m,1H),3.22(s,3H),3.43(s,3H),3.91(d,J=6.6Hz,2H),5.50(s,2H),7.62-7.68(m,2H),7.79(s,1H),7.89(s,1H),12.77(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)505.13(M+H)⁺。实施例75N-[4-(3,5-二氯-4-异丁氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（20mg，0.499mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体9（60mg，0.333mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氯-4-异丁氧基苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（175mg，0.399mmol）偶联，得到45mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.05(d,J=6.6Hz,6H),2.05-2.15(m,1H),3.25(s,3H),3.35(s,3H),3.79(d,J=6.0Hz,2H),5.37(s,2H),7.90(s,1H),8.00(s,2H),8.08(s,1H),12.84(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)505.13(M+H)⁺。实施例76N-{4-[3,5-二氟-4-(3-甲基丁氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（14mg，0.357mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体9（50mg，0.286mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氟-4-(3-甲基丁氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（100mg，0.238mmol）偶联，得到35mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.92(d,J=6.9Hz,6H),1.55-1.62(m,2H),1.76-1.86(m,1H),3.22(s,3H),3.43(s,3H),4.15(t,J=6.6Hz,2H),5.50(s,2H),7.62-7.68(m,2H),7.79(s,1H),7.89(s,1H),12.77(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)519.18(M+H)⁺。实施例77N-{4-[3,5-二氯-4-异丁氧基苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（20mg，0.499mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体9（60mg，0.333mmol）和2-溴-N-[4-(3,5-二氯-4-异丁氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺（180mg，0.399mmol）偶联，得到45mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.96(d,J=6.9Hz,6H),1.64-1.73(m,2H),1.83-1.92(m,1H),3.25(s,3H),3.36(s,3H),4.04(t,J=6.6Hz,2H),5.37(s,2H),7.90(s,1H),8.01(s,2H),8.07(s,1H),12.84(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)551.24(M+H)⁺。实施例78N-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（48mg，1.20mmol）的存在下，在干燥的DMF（3.0mL）中，将中间体9（150mg，0.800mmol）和2-溴-N-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（400mg，0.96mmol）偶联，得到52mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.22(s,3H),3.43(s,3H),3.80(s,2H),5.50(s,2H),7.65(d,J=9.3Hz,2H),7.79(s,1H),7.89(s,1H),12.78(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z):519.14(M+H)⁺.。实施例79N-{4-[3,5-二氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（27mg，0.666mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体9（80mg，0.444mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（219mg，0.488mmol）偶联，得到65mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.08(s,9H),3.22(s,3H),3.43(s,3H),3.67(s,2H),5.50(s,2H),7.85-7.91(m,2H),8.00(s,2H),12.77(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)551.16(M+H)⁺。实施例80N-{4-[3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)-5-氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（23mg，0.586mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体9（70mg，0.389mmol）和2-溴-N-{4-[3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)-5-氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（203mg，0.466mmol）偶联，得到40mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.04(s,9H),3.21(s,3H),3.43(s,3H),3.78(s,2H),5.49(s,2H),7.75-7.91(m,4H),12.77(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)535.23(M+H)⁺。实施例81N-{4-[4-(环丁基甲氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（33mg，0.832mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体9（100mg，0.555mmol）和2-溴-N-{4-[4-(环丁基甲氧基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（278mg，0.666mmol）偶联，得到55mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.78-1.92(m,4H),2.00-2.06(m,2H),2.65-2.72(m,1H),3.22(s,3H),3.43(s,3H),4.10(d,J=6.9Hz,2H),5.50(s,2H),7.62-7.68(m,2H),7.79(s,1H),7.89(s,1H),12.77(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)517.15(M+H)⁺。实施例82N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(3,4,6-三甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（12mg，0.308mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体10（50mg，0.257mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氟-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（118mg，0.283mmol）偶联，得到19mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.01(s,9H),2.50(s,3H),3.21(s,3H),3.58(s,3H),3.80(s,2H),5.41(s,2H),7.64(d,J=9.3Hz,2H),7.87(s,1H),12.74(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)533.16(M+H)⁺。实施例83N-{4-[3,5-二氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(3,4,6-三甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（15mg，0.385mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体10（50mg，0.257mmol）和2-溴-N-{4-[3,5-二氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺（127mg，0.283mmol）偶联，得到25mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.07(s,9H),2.50(s,3H),3.21(s,3H),3.58(s,3H),3.67(s,2H),5.42(s,2H),7.87(s,1H),8.00(s,2H),12.74(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)565.32(M+H)⁺。实施例84N-[5-(4-溴苯基)异噁唑-3-基]-2-(4,6-二甲基-5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="595"/>标题化合物根据一般过程（方法A）制备：在NaH（20mg，0.499mmol）的存在下，在干燥的DMF（5.0mL）中，将中间体9（60mg，0.333mmol）和2-溴-N-[5-(4-溴苯基)异噁唑-3-基]乙酰胺（144mg，0.399mmol）偶联，得到40mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.22(s,3H),3.43(s,3H),5.42(s,2H),7.33(s,1H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),8.88(s,1H),11.60(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z)459.08(M+H)⁺。实施例85N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-(2,5,7-三甲基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="626"/>向搅拌后的4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-胺（中间体11）（104mg，0.428mmol）的干燥的甲苯（4ml）溶液中，添加氢化钠（60%分散在矿物油中）（12mg，1.401mmol），将所得的反应混合物在室温下搅拌30min。将中间体8的步骤6的产物（100mg，0.356mmol）添加到上述反应混合物中，并加热回流48h。将反应混合物倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并后的有机层用盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥。蒸除溶剂，得到的残留物通过二氧化硅柱色谱用含2%甲醇的氯仿纯化，得到23mg类白色固体产品；¹Hxa0NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ3.18(s,3H),3.36(s,3H),3.85(s,3H),4.30(s,2H),7.62(s,1H),7.70-7.81(m,3H),11.76(brxa0s,1H),11.94(brxa0s,1H);APCI-MS(m/z):480.17(M+H)⁺。药理活性本发明所述的说明性的实施例根据下列文献中记载的改进的步骤筛选其针对TRPA1的活性：（a）Tóth,A.等,Lifexa0Sciences,2003,73,487-498；（b）McNamaraC,R.等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2007,104,13525-13530。所述化合物的筛选可通过其他本领域技术人员已知的方法和步骤进行。利用⁴⁵钙吸收分析筛选TRPA1拮抗剂对TRPA1受体活化作用的抑制通过测量对异硫氰酸烯丙酸（AITC）诱导的细胞吸收放射性钙的抑制进行。待测试的化合物溶于DMSO以制备10mM储备液（stockxa0solution），然后用含有0.1%BSA和1.8mMxa0CaCl₂的普通培养基（plainxa0medium）稀释以得到期望的浓度。反应中DMSO的最终浓度为0.5%（v/v）。表达CHO细胞的人TRPA1在含有10%FBS、1%青霉素-链霉素溶液、400μg/mlxa0G-418的F-12DMEM培养基中生长。在分析之前的24h，将细胞接种至96孔板使得实验当天每孔中含有～50,000个细胞。用待测试的化合物处理细胞10min，随后用3min添加最终浓度为30μM的AITC和5μCi/ml⁴⁵Ca⁺²。用含有1%Tritonxa0X-100、0.1%脱氧胆酸盐和0.1%SDS的缓冲液洗涤并裂解细胞。添加液体闪烁剂（scintillant）后，在Packardxa0Topxa0count中测定裂解物的放射性。绘制浓度响应曲线，作为缺少测试拮抗剂的情况下获得的最大响应的百分比。利用GraphPadxa0PRISM软件，通过非线性回归分析根据浓度响应曲线计算得到IC₅₀值。利用上述分析步骤测试制备的化合物，得到的结果见表3。对于选定的实施例，在浓度1.0μM和10.0μM时的抑制百分比连同其IC₅₀（nM）值的详细数据一起在所述表格中给出。化合物的IC₅₀（nM）值列在表3中，其中“A”是指IC₅₀值小于50nM，“B”是指IC₅₀值在50.01至100.0nM范围内，“C”是指IC₅₀值超过100.0nM。表3：本发明的化合物的体外筛选结果ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="385"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="384"/>